从“补肾疏肝”论治女性更年期抑郁症

李梦媛 张乃文 李小黎 鲁丽华 张 婧 刁华琼 陈 琳

(北京中医药大学第三附属医院,北京,100029)

女性更年期抑郁症(Female Climacteric Depression,FCD)是以悲观绝望、焦虑紧张、失眠多梦等为主要症状的精神障碍性疾病,是一种女性常见疾病[1]。研究表明,当前中国FCD患病率达到36.3%,预计未来十年内,可能将会有1.016 4亿的更年期女性出现抑郁状况[2]。生理上围绝经期(45～55岁)女性卵巢功能逐渐衰退,雌激素分泌减少,导致5-羟色胺(5-Hydroxytryptamine,5-HT)作用不足,使患者出现抑郁症状;心理上承受工作、家庭等各种方面的压力,易产生焦虑恐惧、烦躁不安等不良情绪,导致抑郁症的发生。董胜莲等[3]调查了22省(市)2 400名围绝经期女性,结果显示,92.10%出现更年期症状和表现,其中重度者达12.62%。中医古代文献中并没有“更年期抑郁症”这一病名,但“围绝经期综合征”“郁病”等疾病的论述可与本病相对应。中医认为本病的发生与多脏腑功能失调有关,人到中年肾气本虚,加上社会、家庭问题等外界因素的刺激,导致肝气郁结,从而产生气血不调、瘀血等病理产物。本文从“补肾疏肝”着手,结合FCD的现代科学机制进行探讨,旨在丰富中医治疗FCD的理论依据。

1 FCD的中医病因病机

肾藏精,主生长发育与生殖。《景岳全书》言:“命门为元气之根,为水火之宅,五脏之阴气非此不能滋;五脏之阳气非此不能发。”《难经》中提到:“命门者,诸神精之所舍,原气之所系也;男子以藏精,女子以系胞,故之肾有一也。”中医认为命门与肾在生理功能上息息相通,命门所藏的元阴、元阳为人体阴精、阳气的根源,故肾的生理功能对人体生长发育有至关重要的作用。《黄帝内经·素问》中提到:“女子七七任脉虚,太冲脉衰少,天癸竭,地道不通,故形坏而无子。”《医学正传》中言“月经全凭肾水施化,肾水既乏,则经血日益干涸”。天癸是调控人体生长发育和生殖的一种精微物质,类似于现代医学的性激素。肾气的盛衰主宰天癸的至与竭,肾气盛,则天癸至,肾气衰,则天癸竭。围绝经期妇女天癸渐竭,肾气渐衰,精血不足,冲任空虚,阴精亏损不能濡养五脏,导致诸脏腑功能失调为围绝经期综合征产生的根本原因。

《临证指南医案》指出“女子以肝为先天”,《血证论·脏腑病机论》中有言“木气冲和调达,不致郁遏,则血脉得畅”,可知肝脏疏泄功能正常,则气机调畅,血运通达。《陈素庵妇科补解》中言“妇人多居闺阁,性多执拗,忧怒悲思……一有郁结,则诸经受伤”,女子易受七情所伤,常忧思多虑致气机郁结不畅,肝疏泄失职,五脏气机不和,病由此生,故有“百病不离郁,百病皆属肝”。《景岳全书》提到“情志之郁,总由乎心,此因郁而病也”,情志不遂可影响脏腑气血变生诸病,而肝主疏泄,调畅气机,性喜条达恶抑郁,若长期心情低落、郁闷不舒则肝升降失司,气机郁结,长此以往易变生抑郁诸症。

FCD发生于妇人七七这一由盛至衰、天癸将竭的分界线时期,此期女子肾气渐衰,身体功能逐渐下降,历经“经、孕、产、乳”导致阴血亏耗,血海不足,肝失所养,疏泄之力不及,再加上社会、生活等精神应激刺激,身体对不良情绪的耐受性降低,肝气易郁而不畅,从而致病。因此,肾虚精亏是导致FCD的主要致病基础,肝气失疏、气机郁结为主要致病因素。

2 FCD的发病机制

2.1 雌激素撤退与海马神经元再生障碍 抑郁症本身为应激诱导致病的过程,各种急慢性应激导致脑内神经递质变化、体内激素水平紊乱、脑实质发生改变。海马是大脑当中负责记忆和认知功能最核心的区域,与人的本能、情绪与情感等功能密切相关。目前,大多数关于抑郁症发病机制的研究均与海马有密切关联,如海马体积减小、神经元凋亡、神经可塑性失调等。海马体及其周边的脑区是人类成年之后唯一还有神经再生功能的脑区,当这个区域出现萎缩时,就会表现出相应的记忆力衰退、认知功能下降和抑郁状态。抑郁症患者大脑海马体积较正常人明显缩小[4],抑郁症发作的时间长短及严重程度与海马体积萎缩的程度密切相关[5]。研究表明,抑郁症患者海马区域神经细胞呈现显著的萎缩和坏死,相关的动物研究证明慢性应激确会导致大鼠抑郁症的发生,其海马CA3锥体神经元出现萎缩、变性、死亡[6-7]。有学者提出抑郁症的发病主要与“海马神经元再生障碍”有关,他们普遍认为抑郁症的病理与神经元可塑性和神经元损伤密切相关[8]。研究证明慢性应激会导致小鼠海马齿状回神经元再生功能低下,当给予抗抑郁剂后,在对抗应激改变的同时能够显著促进神经元再生[9]。

雌激素是一类胆固醇衍生的甾体类固醇激素,与受体结合对脑血管、神经元以及脑功能等具有保护作用。更年期女性体内雌激素处于低水平,雌激素缺乏导致的海马神经元新生功能障碍是FCD的发病的重要原因。研究发现,成年雌性大鼠的海马CA1锥体神经元树突棘密度会在发情周期内产生波动,对其进行去势操作后体内注射17β-雌二醇,会使树突棘密度升高,并相应增加突触发生。雌二醇也与齿状回神经发生的增加有关[10]。雌激素能够发挥神经保护作用与其受体结合功能有关,因此其促进海马神经元新生机制可能是通过其核受体进行调节。雌激素核受体(Estrogen Receptor,ER)包括ERα和ERβ,它们主要存在于下丘脑、垂体和海马体等执行认知功能和控制记忆的大脑区域中。进一步研究发现ERβ主要存在于与学习记忆、情感表达等相关的脑区,如大脑皮质、海马和基底前脑等部位,而这些部位ERα的表达很低,提示雌二醇与其受体ERβ的结合更多影响学习记忆与情感调节。动物实验表明,与正常大鼠比较,切除卵巢的大鼠抑郁样行为更加显著,向去势组大鼠内侧杏仁核植入雌二醇微丸可显著减少大鼠抑郁样行为,这种改变可被17-β雌二醇或ERβ激动剂逆转[11]。雌性大小鼠脑中的ERβ可促进神经再生,对缺血和炎症具有神经保护作用,减少抑郁样行为[12]。

2.2 内分泌HPO轴、HPA轴功能异常 HPO轴即下丘脑-垂体-卵巢轴,其作用机制是下丘脑分泌的促性腺激素释放激素(Gonadotrophin Releasing Hormone,GnRH)通过门脉系统的微血管传递至垂体前叶,促进卵泡刺激素(Follicle-Stimulating Hormone,FSH)和黄体生成素(Luteinizing Hormone,LH)的合成和分泌,卵巢在促性腺激素(FSH、LH)的作用下,分泌雌激素(Estrogen,E2)和孕酮(Progesterone,P)。下丘脑-垂体-卵巢轴(Hypothalamic-pituitary-ovarian Axis,HPO)可以调控一切与生殖发育有关的现象。性腺激素、促性腺激素和GnRH本身对GnRH的分泌也具有负反馈调节作用。女性进入更年期后,卵巢功能减退,雌激素减少,HPO轴功能失衡,性激素的减少会导致负反馈作用减弱,使下丘脑、垂体释放的激素高于正常水平,出现机体神经内分泌功能紊乱,组织和器官发生退行性改变,导致FCD[13]。目前,临床多采用雌激素替代疗法治疗FCD,研究表明单用雌激素可以有效缓解更年期抑郁症状[14]。王贵贤等[15]通过中药舒肝颗粒作用于更年期抑郁患者,结果显示,E2水平升高,FSH、LH水平降低,从而有效改善FCD症状。

下丘脑-垂体-肾上腺轴(Hypothalamic-pituitary-adrenal Axis,HPA)属于神经内分泌系统,主要参与情绪调节、调控机体应激反应等生理过程。下丘脑室旁核分泌促肾上腺皮质激素释放激素(Corticotropin Releasing Hormone,CRH),通过垂体门脉系统运送至垂体的腺垂体部位,CRH刺激腺垂体分泌促肾上腺皮质激素(Adrenocorticotrophic Hormone,ACTH),肾上腺皮质在ACTH作用下分泌皮质酮(Corticosterone,CORT),CORT作用于糖皮质激素和盐皮质激素受体,从而负反馈抑制HPA。当机体处于压力、紧张环境中时,HPA启动应激状态,帮助大脑关闭外围或不必要的功能,大脑皮质接受压力信号传至下丘脑,HPA功能亢进,CRH和CORT水平增高,使神经元处于易受损状态,产生一系列情绪障碍症状[16]。海马神经元富含CORT受体,当人体出现应激反应,CORT急速增多,高水平的CORT与其受体结合会导致海马神经元的应激损伤[17]。E2与其受体结合对海马神经元有重要的保护作用,女性更年期E2水平下降,E2的保护作用减弱,致使海马对抗应激损伤能力减弱。动物研究显示,FCD大鼠HPA功能亢进,CRF、CORT水平与空白组比较均有显著升高,且HPA功能亢进会导致海马部位的损伤[18]。因此HPA功能紊乱也可导致FCD发病。

2.3 单胺类神经递质缺乏学说 目前,大多数抗抑郁药物是以单胺类神经递质为主要靶点,具体以5-HT、多巴胺(Dopamine,DA)、去甲肾上腺素(Noradrenaline,NE)为主。研究发现,海马中5-HT受体的表达下降以及去甲肾上腺素能神经元突触前β2受体下调,均与抑郁症的发生紧密相关[19]。关于FCD发病的神经生化机制,多数人认为系E2减少导致脑内神经递质下降,从而导致更年期抑郁症的发生。动物实验表明,抑郁模型大鼠海马区、杏仁核区、前额叶皮质区内5-HT、DA、NE含量均下降,同时伴神经营养缺失等现象[20]。将90例更年期抑郁女性与60例更年期健康女性比较发现,前者与后者比较体内5-HT水平明显下降,差异有统计学意义[21]。这进一步说明E2素可以通过调控脑内单胺类神经递质来发挥抗抑郁作用。

3 从“补肾疏肝”论治FCD

从现代生理学角度分析,“肾”可对应HPO的功能,而此功能的执行者是性激素及其受体。更年期为人体生理功能渐渐由盛转衰的阶段,此阶段女性“肾虚精亏,天癸竭”,即E2急剧减少,与其受体结合作用减弱,HPO失衡,神经内分泌功能紊乱,奠定了FCD的基础。中医学认为肾藏精,精生髓,脑为髓海,肾虚则髓海空虚,易患脑病,从而对海马、下丘脑等结构造成影响,这又与抑郁症发病机制中海马萎缩及神经元再生障碍等息息相关。研究表明,长期益肾疗法可促进海马脑源性神经营养因子(Brain-derived Neurotrophic Factor,BDNF)的表达,BDNF具有调节神经元数量、促进突触生长、维持神经细胞存活的作用,因此补肾能一定程度上缓解FCD[22]。

肾为先天之本,肝为女子之先天,二者同居下焦,肾为肝之母,肝为肾之子,肝主藏血,肾主藏精,精血互化,乙癸同源。女性在历经“经、孕、产、乳”等阶段后,往往呈现“有余于气,不足于血”的状态,血不养肝,随着脏腑组织日渐萎缩,机体阴液渐亏,肾精亏虚更甚,水不涵木,肝体失养,疏泄失常,肝气郁而不畅导致抑郁。“郁”同样也体现在神经递质的一系列变化中,5-HT、DA、NE等单胺类神经递质在大脑边缘系统分布最多,是重要的情绪调节因子,更年期女性对负性情绪的耐受能力降低,易引发肝气不调,肝失疏泄,影响肝藏血功能,肝主疏泄及藏血功能受神经递质的调节,其功能异常与雌激素紊乱也具有相关性[23]。E2能够通过调节神经递质与受体的关系来发挥多种神经递质系统的功能,机体E2水平降低,使海马中神经递质的合成减少[24]。说明更年期女性由于E2明显缺乏,导致海马功能及内部神经元、神经递质等发生紊乱,通过补肾兼以疏肝治疗可以有效缓解。负性应激事件会导致HPA轴功能亢进,长期的皮质醇增高可能通过激动糖皮质激素受体而破坏海马神经细胞,诱导抑郁症发生[25],这与更年期女性经常面临的口干少津、烘热汗出、烦躁易怒等躯体症状表现一致。

4 “补肾疏肝”治疗FCD的现代医学机制

贺教授认为FCD临床多见肾虚肝郁证,单以补肾治本见效甚慢,兼以疏肝则事半功倍[26]。陆晓溢[27]开展甘麦大枣汤联合益坤饮治疗肾虚肝郁型更年期综合征抑郁症状的临床研究,观察组抑郁症状改善情况明显优于对照组,差异有统计学意义。动物实验显示,补肾疏肝方能使更年期模型大鼠血清E2、T水平升高,FSH水平降低,推测该方通过类雌激素样作用,达到调节HPO、纠正HPA紊乱的生物学效应[28]。姜迎[29]发现去卵巢大鼠海马ERβ的表达上调,情志刺激会使大鼠海马ERβ的表达进一步升高,补肾中药左归丸干预后可使ERβ表达下降并使其趋于正常组水平。徐红丹等[30]发现补肾中药“引火汤”可改善更年期抑郁症状,通过促进脑内源性E2的合成和释放,使ERβ表达升高,放大E2-受体效应而发挥补偿性ER作用;疏肝解郁名方“四逆散”通过显著增加脑内5-HT、DA含量从而发挥抗抑郁作用[31-32]。

综上所述,可认为“肾虚肝郁”为女性更年期抑郁的主要病机,而中医的“补肾疏肝法”可增强脑内E2效应促进海马神经元再生,调控脑内单胺类神经递质含量,改善HPO、HPA功能等多种维度,进而发挥抗抑郁作用,符合中药多组分、多靶点的作用机制,可为中药治疗FCD的提供理论依据。

利益冲突声明:无。