针灸治疗子宫内膜异位症的临床和机制研究进展

牟一凡，宋长红，谢梁震，付杨，于洋，王钰，韩凤娟✉

（1.黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040；2.黑龙江中医药大学附属第一医院，黑龙江 哈尔滨 150040）

子宫内膜异位症（endometriosis，EMs） 是指具有生长功能的子宫内膜出现在子宫腔被覆内膜以外的其他组织内，约10%～15%的育龄期女性患有EMs［1］。异位内膜组织可种植于卵巢、腹膜、盆腔等部位，约80%的异位内膜会侵犯卵巢，称为卵巢子宫内膜异位囊肿（ovarian endometriosis cyst，OEC）［2］。EMs主要临床表现为腹部包块、盆腔痛、痛经、不孕等，虽属于良性疾病，但却具有恶性肿瘤侵袭、浸润、转移及复发的特性。

针灸因其操作简单、不良反应少等特点，大量的临床随机对照试验已证实针灸治疗EMs在缩小异位囊肿大小、缓解疼痛症状、降低复发率、降低肿瘤标志物水平及不良反应等方面具有独特优势。本文通过收集针灸治疗EMs的临床及机制研究的相关文献进行综述，以期为临床提供参考。

1 临床研究

中医学认为，EMs的主要病机为经血不循常道，致经络阻滞，气血运行不畅，日久成瘀，血瘀为其病理基础。针灸通过疏通经络气血、行气活血化瘀，达到治疗的作用，具体方法包括毫针、电针、火针、温针灸及艾灸等。

1.1 毫针

许婧［3］选取子宫、关元、三阴交、足三里、阴陵泉及血海，针刺治疗EMs。结果针灸可以提高临床疗效及缓解痛经。席琳琳等［4］采用针刺联合西药的方法治疗气滞血瘀型内异症痛经患者，取穴子宫、血海、三阴交、合谷、太冲，治疗3个月。结果针刺联合西药治疗可明显缓解痛经症状、缩小异位囊肿大小、促进异位病灶萎缩、降低血清TGF-β1和IL-17水平。范芳等［5］采用针刺联合西药的方法治疗OEC囊肿剥除术后患者，选取气海、太冲、三阴交、阴陵泉、关元、归来、大赫穴。结果针刺联合西药治疗可降低患者术后复发率、降低痛经VAS评分、调节患者血清激素水平、改善卵巢储备功能、提高妊娠成功率。朱丽莉等［6］采用针刺血海、三阴交及关元的方法治疗OEC囊肿剥除术后患者，结果患者疼痛评分及更年期指数改善、妊娠率有所提高、临床疗效较好。

李芳园等［7］采用针灸联合活血化瘀中药的方法治疗EMs不孕患者，选择关元、子宫、足三里、三阴交、血海、阴陵泉。结果针灸联合活血化瘀中药可显著提高患者妊娠率、降低流产率及肿瘤标志物CA125水平。韩凤娟等［8］采用针灸联合琥珀散加减治疗气滞血瘀型OEC患者，选择针刺关元、中极、三阴交、血海、子宫、足三里、肝俞穴位。结果针灸联合中药治疗能明显缓解患者的临床症状、降低复发率及不良反应发生率。在另一项研究中，韩凤娟等［9］采用针灸联合丹溪治湿痰方合桃红四物汤加减治疗痰瘀互结型内异症患者，选取关元、中极、气海、子宫、三阴交、血海、丰隆、阴陵泉穴位。结果治疗组总有效率显著高于对照组，中医证候积分、CA125、囊肿最大直径改善明显。齐淑兰［10］采用针刺结合中药的方法治疗气虚血瘀型OEC痛经患者，结果患者痛经症状明显减轻。

武聚星等［11］采用针灸联合舒肝消癥汤中药灌肠的方法治疗肝郁血瘀证EMs患者，选择中极、关元、子宫、三阴交、地机、血海及太冲穴。结果针灸联合舒肝消癥汤中药灌肠可显著提高临床疗效并改善患者痛经症状。沈秀凤［12］采用针灸联合妇炎灵Ⅲ号方保留灌肠治疗OEC患者，结果该方法可显著缩小囊肿大小、缓解临床症状。

1.2 电针

电针是针灸与电刺激的结合，针刺得气后在针具上通微电流，可增强针感，促进得气，发挥疏通经络和电刺激的双重效应。梁忠喆等［13］在常规治疗基础上，采用电针结合中药治疗EMs患者，结果治疗组较对照组总有效率显著提高、复发率明显降低、CA125降低、性激素水平有所改善。张鑫鑫等［14］采用电针治疗EMs患者，取穴气海、关元、中极、地机、三阴交、合谷、太冲。结果表明，电针治疗在提高总有效率、降低疼痛积分、降低CA125水平、抑制疾病复发等方面显著优于常规西医治疗。

1.3 火针

火针疗法是将一种特殊质料制成的粗细针在火上烧红后迅速刺入人体一定穴位和部位的治疗方法，具有温经通络、行气活血止痛的作用［15］。《针灸聚英》云：“凡癥块结积之病，甚宜火针。”因此，临床采用火针治疗EMs。

滕辉等［16］采用火针治疗EMs患者，取穴中极、关元、子宫、八髎、水道、归来、肾俞、痞根、三阴交。结果火针组CA125水平明显降低。刘巧玲等［17］采用火针治疗EMs患者，结果火针组治愈率及妊娠率明显高于西药组，具有较好的临床疗效。赵曼霖等［18］运用火针点刺OEC患者背部督脉（大椎、至阳、命门）、膀胱经（大杼、膈俞、脾俞、肾俞）、任脉（中脘、气海、关元）、足阳明胃经（天枢、水道、归来）及经外奇穴痞根穴，连续治疗4次后患者卵巢囊肿缩小，痛经症状明显改善。

1.4 温针灸

温针灸是将燃烧的艾绒通过针体将热力传入穴位，是针刺与艾灸相结合的一种方法。陈曦等［19］采用温针灸联合中药治疗EMs患者，取穴关元、气海。结果温针灸联合中药治疗可显著提高临床疗效并改善患者痛经症状。崔良慧等［20］采用温针灸联合中药治疗寒凝血瘀型EMs患者，结果温针灸联合中药可提高临床疗效、降低痛经VAS评分、改善子宫动脉血流动力学、缓解痛经症状。王爽［21］在常规治疗基础上，采用温针灸治疗OEC不孕患者，选择肾俞、关元、中极、气海和三阴交穴。结果发现温针灸可提高临床总有效率、血清AMH水平、优势卵泡直径、子宫内膜厚度，降低CA125水平、中医证候评分及不良反应。

1.5 艾灸

艾灸是将艾叶或艾绒通过燃烧产生的温热刺激直接作用在体表穴位或病变部位，使穴位局部血流量增多，血流速度加快，从而治疗疾病的外治方法。《本草从新》载：“艾叶苦辛，生温熟热，纯阳之性，能回垂绝之亡阳，通十二经，走三阴，理气血，逐寒湿，暖子宫，止诸血，温中开郁……以之灸火，能透诸经而除百病。”

谢春丽等［22］采用热敏灸联合腹腔镜手术治疗EMs不孕患者，结果热敏灸联合腹腔镜手术可显著提高患者妊娠率并降低术后复发率。陈亚蓓等［23］在米非司酮治疗基础上，采用雷火灸治疗肾虚血瘀型OEC痛经患者，取穴关元、子宫、血海。结果雷火灸联合米非司酮可使OEC痛经患者痛经症状量表评分降低、痛经时间缩短、卵巢囊肿显著缩小。陈利芳等［24］采用隔药铺灸的方法治疗内异症患者，使用附子、五灵脂、生蒲黄、三棱、肉桂、鹿角霜、莪术制成铺灸药物，沿患者任脉、督脉、少腹部进行铺灸。结果隔药铺灸治疗后患者痛经天数、口服止痛药计量均减少，有效缩短痛经时间。李玉［25］采用补肾化瘀中药口服联合督灸治疗OEC囊肿剔除术后患者，将督灸药粉平铺于患者大椎穴至腰俞穴，并在其上点燃艾炷，能有改善患者卵巢储备功能、促进卵泡发育、降低CA125、HE4水平，提高临床疗效的作用。

2 作用机制

EMs为异位内膜在宫腔被覆内膜以外的其他组织上黏附、侵袭、生长。目前，针灸治疗EMs的机制研究取得一定进展，主要从抑制血管生成、抑制雌激素及其受体水平、调节免疫及缓解疼痛方面发挥对异位内膜的调节作用。

2.1 抑制血管生成

血管生成与异位内膜的黏附、侵袭显著相关。针灸通过降低血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平抑制异位内膜组织血管生成。VEGF是一种重要的促血管生成因子，通过促进内皮细胞增殖，增加血管通透性，参与血管生成［26］。苗芙蕊等［27］采用自体移植法建立EMs动物模型，发现模型组大鼠VEGF及其受体（VEGFR）水平升高，使用隔药饼灸大鼠大椎及命门穴，结果隔药饼灸组小鼠病灶体积明显缩小，腹腔液中VEGF及VEGFR表达水平降低，异位病灶组织血管生成减少。另有研究证实，脑针联合中药可有效降低EMs模型大鼠血清VEGF水平，减少异位组织血管生成［28］。孙可丰等［29］运用电针治疗EMs痛经患者并观察其VEGF和VEGFR水平变化情况，结果显示治疗后VEGF和VEGFR水平均有所下降，提示其发病机制可能与血管生成有关。

针灸通过降低基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）水平抑制异位内膜组织血管生成。MMP参与血管中内皮细胞基底膜降解及形成过程，刺激血管中内皮细胞芽生，从而促进血管生成。左冬冬等［30］研究发现，穴位埋线可以通过抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路表达，降低EMs患者血清VEGF及MMP-2水平，抑制异位内膜组织血管生成。陈芳等［31］研究表明，隔药饼灸联合助阳消癥汤治疗可显著降低EMs患者血清MMP-3、MMP-9及VEGF水平。

血管生成素-2（Ang-2）是一种促血管形成因子，加速血管内皮细胞增殖与迁移，促使异位病灶种植、生长［32］。同时Ang-2加剧异位病灶的血流灌注及出血，导致异位病灶转移［33］。针灸可以通过降低Ang-2水平抑制异位内膜组织血管生成。覃肯等［34］采用改良内异症造模方法对26只大鼠进行造模，造模成功后大鼠Ang-2水平异常升高，经艾灸治疗后大鼠Ang-2水平改善明显，抑制异位子宫内膜血管生成。张雪芝等［28］对EMs模型大鼠进行针药联合治疗，结果针药联合治疗干预后，可能通过调节BDNF/TrkB信号通路，降低大鼠VEGF及Ang-2水平，抑制血管异常生成。

2.2 抑制雌激素及其受体表达

EMs是一种雌激素依赖性疾病，雌激素依赖与孕激素抵抗在疾病发生发展中起着关键作用，雌二醇（E2）通过与雌激素受体（ER）结合促进外周神经分泌趋化因子，增强巨噬细胞在内异病灶募集，调节神经纤维新生，刺激异位内膜细胞增殖［35］。一项关于隔药饼灸关元穴对EMs大鼠雌激素相关因子表达的研究显示，隔药灸组大鼠E2水平明显降低，异位内膜上皮细胞及间质细胞萎缩，血供减少，局部呈纤维化，进而缩小异位病灶［36］。隔药灸通过抑制E2的生成代谢抑制异位病灶的生长，达到治疗目的。朱丽莉等［6］研究表明，针药联合治疗可显著降低EMs患者E2水平，且复发率下降明显。

雌激素受体（ER）包括ERα与ERβ两个亚型。ERβ是异位内膜间质细胞中雌激素作用靶点的关键调节因子。在异位内膜组织中，ERβ含量显著增高，是正常内膜组织的142倍［37］。吴楚婷等［37］研究显示，针刺EMs模型大鼠血海、三阴交，艾灸关元穴结合中药灌胃，结果显示针药结合治疗通过调控ERα/ERβ比率，增加大鼠在位及异位内膜雌激素受体（ERα），降低ERβ受体表达，显著缩小异位囊肿直径。

2.3 免疫调节

EMs的发生与机体免疫调节异常有关，免疫因素在EMs种植、定位、黏附及生长过程中均起重要作用。SAMPSON提出的经血逆流种植学说是目前内异症发病公认的学说，临床上近90%女性均有经血逆流情况，然而只有10%～15%女性发病，免疫功能异常是产生这一现象原因之一［38］。炎性因子、白介素、趋化因子或趋化因子受体数量及功能异常变化是EMs发病的重要因素［39］。

肿瘤坏死因子（TNF-α）是一种多效促炎细胞因子，可由异位病灶内免疫细胞释放，在EMs患者血液及腹腔液中高表达。TNF-α促进EMs病情进展的机制有三方面：一是刺激白细胞介素6（IL-6）与趋化因子释放，提高MMPs的水平促进血管内皮细胞表达；二是高水平的TNF-α影响机体免疫功能，抑制免疫细胞活性，清除异位内膜组织能力下降；三是TNF-α加速病灶及其周围组织纤维化，炎性因子水平升高加速EMs进展［40-41］。邹胜男等［42］研究表明，电针联合中药治疗寒凝血瘀型EMs患者血清TNF-α、IL-6水平下降明显，抑制炎症反应，其机制可能与改善免疫功能，降低血清TNF-α、IL-6水平有关。研究发现，大鼠血清TNF-α、IL-2、IL-6的表达水平显著升高，巨噬细胞吞噬能力降低，隔药饼灸组治疗后异位病灶体积显著缩小，血清TNF-α、IL-2、IL-6的表达水平明显降低，巨噬细胞数量及体积增大，其吞噬能力及细胞活力均升高，血管生成与炎性浸润情况改善［27］。

白细胞介素（IL）是多功能免疫调节因子，可调控免疫细胞的增殖与分化，参与免疫应答的各个方面。研究发现［4］，EMs患者的血液及腹腔液中IL-17、TGF-β水平增高，采用针灸联合米非司酮治疗后血清IL-17、TGF-β水平降低。另有研究证实［30］，EMs患者血清IL-1、TNF-α水平升高，增高的IL-1通过诱导VEGF促进异位灶血管生成，IL-1可诱导单核细胞向巨噬细胞转化，加剧炎症反应，进而促进疾病的发生发展。

2.4 缓解疼痛

疼痛是EMs常见主诉，约70% ～ 80%的患者出现不同程度的盆腔痛，包括痛经、慢性盆腔痛等，并有进行性加重趋势［43］。疼痛相关机制与神经新生、前列腺素水平升高等方面或过程有关［40］。

异常增高的神经纤维密度是EMs病变及疼痛发生的首要环节，异位的子宫内膜刺激病灶及其周围组织神经和血管的形成，新生的神经纤维放大中枢神经疼痛信号，增加患者痛感［44-45］。研究表明，内异病灶中神经纤维密度是对照组14倍［46］。血清神经生长因子（nerve growth factor，NGF）通过刺激中枢和外周神经元的生长、分化、成熟促进神经形成。沈桂林等［47］研究表明，通过温针灸联合温经汤治疗EMs痛经患者，血清NGF水平较治疗前显著下降，痛经缓解机制可能与下调血清NGF水平有关。张雪芝等［28］研究发现，EMs模型大鼠神经纤维蛋白质基因产物9.5（Protein Gene Product 9.5，PGP9.5）、脑源性神经营养因子（brainderived neurotrophic factor，BDNF）、酪氨酸激酶受体B（Tyrosine Receptor Kinase B，TrkB）、VEGF、Ang-2水平均有升高，对大鼠进行不同方式干预，其中采取脑针结合中药治疗组，大鼠疼痛症状缓解，血清PGP9.5、BDNF、TrkB、VEGF、Ang-2水平下降明显，该研究证实脑针可通过抗神经血管异常生成进而达到缓解疼痛目的。

前列腺素（PG）分泌增加是疼痛发生的机制之一。PGE通过刺激子宫收缩，使宫腔内压力升高血流减少，从而引起疼痛。李趣英［48］研究表明，温胞饮联合穴位埋线治疗肾虚血瘀型EMs痛经患者，血清PGE水平明显下降，有效降低痛经症状量表及痛经VAS量表评分，改善痛经症状。孙可丰等［49］研究发现，针药结合治疗EMs痛经患者，血清PGE及白细胞介素水平下降显著，有效缓解患者痛经症状，提示针药结合缓解痛经的机制可能与降低PGE水平有关。

环氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）是前列腺素合成的限速酶。周志刚等［36］采用隔药饼灸治疗EMs大鼠，结果显示，隔药饼灸关元穴，大鼠异位内膜组织中COX-2及COX-2 mRNA表达降低，异位内膜细胞萎缩，血供减少，有效抑制异位病灶生长。孔伟光［50］对EMs模型大鼠进行电针血海、三阴交的治疗，治疗结束后，大鼠血清COX-2水平下降明显，异位组织中COX-2及COX-2 mRNA表达降低，痛经缓解机制可能与COX-2含量降低有关。

3 小结

大量研究已表明针灸治疗EMs疗效确切，对机制的研究也越来越深入。EMs的针灸治疗方式主要包括毫针、电针、火针、温针灸及艾灸等，可缩小异位囊肿大小、下调血清CA125水平、调节患者血清性激素、改善卵巢储备功能、缓解痛经症状、提高妊娠率、降低疾病复发率及不良反应等疗效。机制主要包括抑制血管生成、抑制雌激素及其受体表达、调节机体免疫功能、缓解疼痛等4个方面。

但目前仍存在以下问题亟待解决：①部分临床研究存在样本量小，整体研究质量偏低，研究结果可能存在偏倚；②针灸操作手法多样，缺少对变量的控制，疗效评定标准混乱；③缺少对患者的随访；④在动物实验选穴方面，缺乏规范及标准；⑤大部分机制研究在动物造模过程中缺少对中医辨证模型方面思考。针对上述问题，未来可从以下方面进行深入研究：①开展大样本、多中心、高质量的临床研究；②临床实践中，尽可能统一操作手法、选穴及疗效评定标准；③尽可能延长患者随访时间；④规范动物实验的选穴标准；⑤动物造模增加对中医辨证模型的设计，为在临床上推广针灸治疗EMs提供可靠的理论依据。