维奈克拉及联合用药治疗急性髓细胞白血病的研究进展

张瑞婷 综述,姚 锦 审校

(昆明医科大学第二附属医院肿瘤内科,云南 昆明 650101)

急性髓细胞白血病(AML)是一种造血组织中未分化的髓系祖细胞克隆性增生并导致造血功能严重受破坏、起病急且发展迅速、好发于成人的血液系统肿瘤。由于白血病细胞在骨髓和其他造血组织异常增生,抑制正常造血细胞的生长,从而出现感染、贫血、出血和髓外组织器官浸润等临床表现,若不及时治疗会危及患者的健康和生命安全。AML是成人最常见的急性白血病,该疾病诊断的中位年龄为68岁,大约54%的患者诊断时的年龄大于或等于65岁,>75岁的患者约占66%,随着年龄的增加,其发病率逐渐增高,≥65岁的患者在确诊1年内的死亡率甚至高达70%[1-2]。目前,国内外AML标准治疗模式包括诱导化疗以期获得完全缓解(CR),再予巩固、强化治疗或同种异体干细胞移植中获得长期生存,临床上常用的化疗方案是去甲氧红霉素(IDA)或柔红霉素(NDR)联合阿糖胞苷(Ara-C)组成的IA或DA的“3+7”方案(即3 d的蒽环类药物联合7 d的Ara-C),具体剂量根据患者的病情严重程度决定[3]。老年AML患者由于高龄、并发症多和不良基因组特征的发生率高等因素,化疗耐受力差、感染率高、生存期短和死亡率高,通常不适合标准化疗或对标准化疗不敏感。并且前期有研究发现,老年AML患者随着治疗强度的增加,死亡率也出现增加的趋势[4-5]。国外研究发现,维奈克拉(Ven)对于老年不适合强化化疗的AML患者和复发/难治性AML患者有着显著疗效。由于我国人口老龄化问题日益严重,老年AML患者的治疗越来越引起重视,Ven的出现可能改变这一状况。本文主要对Ven联合其他化疗药物对AML的疗效进行介绍和总结。

1 作用机制

B细胞淋巴瘤2(Bcl-2)蛋白家族是线粒体凋亡途径的关键调节剂,是抗凋亡蛋白亚家族中的重要一员,具有抑制细胞凋亡的作用,是癌细胞赖以生存和繁殖的“生存蛋白质”[6]。随着对AML研究的深入,发现大多数AML干细胞表达异常高水平的Bcl-2蛋白,这些AML的干细胞依赖Bcl-2生存;并且研究发现Bcl-2高表达的AML患者,CR率和总生存期(OS)相对较差[7]。

Ven是艾伯维公司和罗氏基因泰克公司合作研发的全球首个具有高亲和性靶向肿瘤细胞凋亡独特作用机制、可口服的选择性小分子Bcl-2抑制剂,其主要是通过诱导内源性凋亡途径杀伤肿瘤细胞,并且根除静止期的白血病干细胞。研究发现在健康细胞中,促凋亡蛋白BAX和BAK因为受到Bcl-2和类似蛋白质的抑制而处在非活性状态,Ven通过直接与Bcl-2蛋白结合,使促凋亡蛋白BAX、BAK、Bim失去上游的抑制而发挥作用,释放游离促凋亡蛋白启动凋亡级联反应,使肿瘤细胞发生去极化,从而导致线粒体外膜的通透性增加,释放细胞色素C,激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶,导致恶性细胞凋亡[8]。Ven还可通过触发对肿瘤细胞上的促生存蛋白(例如MCL-1、BCL-XL)的次级抑制效应而使细胞凋亡[9]。

2 临床研究

2.1单用Ven 2016年一项开放、单臂、多中心的Ⅱ期临床(NCT01994837)试验共纳入不适合强化化疗的初发和难治性AML患者32例,中位年龄71岁,口服800 mg的Ven,每例患者至少口服过1次,其中26例患者至少接受了不少于4周的Ven治疗。根据修订后的国际工作组标准,试验结果显示CR+形态学完全缓解而血细胞计数未完全恢复(CRi)率为19%,另外有19%的患者达到部分缓解,而在以前接受过去甲基化药物(HMA)治疗的患者中有25%达到了客观缓解率,长期治疗效果显示,中位无进展生存期为2.3个月,中位OS为4.7个月,无法产生持久反应。试验结果表明,单用Ven安全性较好,但治疗效果有限[10]。

2.2Ven联合HMA Ven或HMA单药治疗AML均有一定疗效,但多药联合具有协同作用。HMA单药治疗不适合强化疗的老年AML和复发/难治性AML患者,反应率、缓解率和缓解持续时间差,有明显的局限性,但与Ven联用具有协同作用,具体机制可能如下:(1)Bcl超家族中Bcl-XL、Mcl-1蛋白表达上调是Ven耐药的主要决定因素,HMA可明显降低细胞中Mcl-1的浓度,联合Ven增加了线粒体凋亡途径的诱导,并可有效减低Ven的耐药[11-13]; (2)BOGENBERGER等[14]进行的一项体外试验证实,Bcl-2 抑制剂能显著增加AML细胞对HMA的敏感性,使去甲基化效果更显著,并且在耐药的AML细胞中也能观察到相同作用,两者联合使用会实现“1+1>2”的效果。(3)活性氧(ROS)在细胞信号传导和体内平衡中发挥重要作用,能直接或间接地损伤细胞蛋白质、脂质和DNA等细胞成分,是治疗AML的关键一环,包括HMA在内的多种化疗药物在诱导ROS产生的同时也会过度激活NF-F2相关因子2(Nrf2),促进肿瘤细胞生长,使其免于凋亡和衰老,对肿瘤细胞产生一种保护作用,Ven联合HMA可抑制Nrf2产生,具有更显著的抗白血病细胞作用[13,15]。(4)Ven能够同时在体内和体外激活T细胞,抑制呼吸链超复合物的形成,在增加活性氧的同时,增加T细胞效应因子功能[16]。多项研究得出,对于那些不适合强化化疗和复发/难治性AML患者,HMA联合Ven治疗效果均优于单用HMA或Ven,因此FDA加速批准了Ven联合HMA治疗不能耐受强化化疗和复发/难治性AML患者。

2019年DINARDO等[17]进行了一项前瞻性多中心的ⅠB期临床试验(NCT02203773),共纳入145 例患者(109例是原发AML,其余的36例为继发AML),中位年龄74岁,以28 d为1个治疗周期,分为3组:分别为Ven 400 mg(n=60)、800 mg(n=74)或1 200 mg(n=11),联合HMA阿扎胞苷或地西他滨,具体剂量和用药时长为阿扎胞苷每天75 mg/m2第1～7天或地西他滨每天20 mg/m2第1～5天,中位随访时间为15.1个月,统计分析得出所有患者CR+CRi率为67%(CR为37%,CRi为 30%),其中Ven 400 mg/d剂量组联合HMA的CR+CRi率可达73%,中位总生存期(mOS)为 17.5个月,整个试验过程中无肿瘤溶解综合征(TLS)发生。试验结果表明,Ven联合HMA治疗老年初诊AML患者有着较高的缓解率和安全性。

2020年DINARDO等[18]进行了一项前瞻性多中心的Ⅱ期临床试验(NCT03404193),共纳入168例不适合强化化疗的老年AML(年龄>60岁)或复发/难治性AML患者,排除既往接受过Bcl-2抑制剂治疗或者细胞遗传学低危患者,所有入组患者在诱导治疗的第1～10天静脉注射地西他滨20 mg/m2,达到CR或者CRi后,给予每周期5倍诱导剂量的地西他滨维持治疗。在第1个疗程的1～28 d,推荐口服Ven进行治疗,患者缓解后,则在第2个疗程开始时1～21 d口服Ven治疗,后期时间逐渐缩短至14、10 d或者7 d,该临床试验中位随访时间为16个月,其中新诊断的不适合强化化疗的AML患者、经治疗的继发AML患者、未经治疗的继发AML和复发/难治性AML患者中位OS分别为18.1、7.8、6.0、7.8个月。总缓解率为74%,CR+CRi率为61%,其中发现缓解率最高的是新诊断的不适合强化化疗的AML患者,其总缓解率为89%;经治疗的继发性AML患者和复发/难治性AML患者总缓解率偏低,分别为61%和62%;在未经治疗的继发性AML患者中,总缓解率为80%。试验结果表明,地西他滨联合Ven在初治及复发/难治性AML患者中有较好的疗效和安全性。

DINARDO等[19]于2020年8月公布了一项全球随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究 (NCT02993523),共纳入431例之前未使用过HMA治疗的年龄大于75岁或有基础疾病不适合强化化疗的AML患者,按2∶1 随机分为两组:其中286例患者为试验组(阿扎胞苷+Ven),其余145 例患者为对照组(阿扎胞苷+安慰剂)。试验组患者在1～7 d皮下或静脉注射75 mg/m2阿扎胞苷,第1～28天每天口服1次400 mg Ven,对照组阿扎胞苷用法剂量同试验组,但第1～28天每天口服1次形状类似Ven的无有效成分的片剂,中位随访时间20.5个月,对照组CR+CRi为28.3%,实现首次CR+ CRi的中位时间为18个月,微小残留病灶(MRD)缓解率达7.6%,缓解持续时间为13.4个月,中位OS时间为9.6个月;试验组阿扎胞苷+Ven其CR+CRi达66.4%,实现首次CR+ CRi的中位时间为1.3个月,MRD缓解率达23.4%,缓解持续时间为17.5个月,中位OS为14.7个月。试验结果表明,Ven联合阿扎胞苷较阿扎胞苷单药治疗AML有着较高的CR及CRi率、更短的起效时间、更长的生存时间,且更可控的安全性。

2.3Ven联合阿糖胞苷 WEI等[20]于2019公布了一项非随机、开放性、前瞻性Ⅰb/Ⅱ期临床试验(NCT02287233),共纳入了82例年龄大于60岁不适合强化化疗的初诊断的未经治疗的急性AML患者,包括以前因为骨髓增生异常综合征等血液系统疾病而使用过HMA治疗的患者,28 d为1个周期,第1～10天皮下注射阿糖胞苷20 mg/m2,第1～28天口服600 mg Ven,中位年龄74岁,随访结束时所有患者的CR+CRi为54%,中位OS为10.1个月,既往未接受HMA的AML患者CR+CRi率较所有患者的总缓解率高,为62%,中位OS 13.5个月。试验结果表明Ven联合低剂量的阿糖胞苷对老年性初诊的AML具有可控的安全性,并且能产生快速和持久的缓解,高缓解率和低死亡率使Ven联合低剂量的阿糖胞苷成为一种新型且有前景的治疗方案,特别是对于那些不适合强化化疗的初诊老年AML患者。WEI等[21]于2020公布了一项随机、双盲、对照性的Ⅲ期临床试验(NCT03069352),共纳入了211例年龄大于或等于18岁新诊断的不适合强化化疗的AML患者,中位年龄76岁,28 d为1个周期,按2∶1 随机分为两组:143例患者为Ven+阿糖胞苷组(试验组),68例为阿糖胞苷+安慰剂组(对照组)。试验组第1天口服Ven 100 mg,4 d内剂量爬坡至目标剂量600 mg,具体为:第1天100 mg,第2天200 mg,第3天400 mg,第4天600 mg,第4～28天每天口服600 mg Ven,随后所有治疗周期中,Ven都以目标剂量开始给药。对照组用外观同Ven相同的片剂,以Ven相同的给药方式和时间给药。两组患者第1～10天皮下注射阿糖胞苷20 mg/m2,治疗过程中水化、碱化尿液,疾病进展或者达到终止试验标准的时候终止试验,最后得出试验组中位OS为7.2个月,对照组中位OS为4.1个月(试验结束后研究人员额外又随访了6个月发现试验组的中位OS为8.4个月),CR和CRi率分别为48%、13%,≥3级不良事件试验组和对照组分别为:中性粒细胞减少伴发热(32%vs.29%)、血小板减少(45%vs.37%)。试验结果表明,Ven联合阿糖胞苷与单独使用阿糖胞苷患者相比,具有可控的临床安全性和较高的缓解率和生存期。

2.4Ven联合FLAG-IDA 2021-2022年DINARDO等[22-23]进行了一项ⅠB/Ⅱ期临床试验,评估了FLAG-IDA(氟达拉滨、阿糖胞苷、粒细胞集落刺激因子和伊达比星)联合Ven用于新诊断和复发/难治性AML患者的安全性和有效性,截至分析日期,共纳入了68例患者,其中ⅠB期纳入16例复发/难治AML患者,ⅡA期分组纳入29例初治AML患者,ⅡB期纳入23例复发/难治AML患者,结果显示,中位随访12个月,Ⅱ期临床试验的中位OS未达到,初治AML患者总反应率(ORR)为97%,CR+CRi为90%,ⅠB和ⅡB期复发/难治AML患者的ORR分别为75%和70%,CR+CRi率分别为75%和61%,ⅠB期、ⅡA期和ⅡB期AML 患者的CR+CRi分别为75%、97%和61%,CR率分别为75%、90%和61%。试验结果表明,Ven联合FLAG-IDA对新诊断和复发/难治AML患者有着较高的缓解率。

2.5Ven联合 FMS 样酪氨酸激酶3(FLT3)抑制剂 研究发现,90%以上的AML 患者中存在至少一种基因突变,FLT3突变是AML中常见的一种与不良预后相关的突变类型,大约有30%新诊断的AML患者具有FLT3突变,是目前成人AML最常见的突变类型[24]。 FLT3-ITD 突变与AML患者的不良预后相关,该类基因突变的AML患者OS、无病紧张生存期短,且复发率高,更易早期复发。有研究证明,30%～40% FLT3突变的AML患者不适合强化疗[25-26]。目前已经上市的FLT3靶向药物有第一代的索拉非尼、米哚妥林,第二代的吉瑞替尼、奎扎替尼等。MA等[27]在临床前模型研究中发现,FLT3抑制剂和Ven联合具有高效协同诱导FLT3阳性的AML细胞系和原发性患者样本凋亡,其机制是FLT3抑制剂可诱导MCL-1下调,增强Ven的活性,Ven抑制Bcl-2,导致Bim蛋白游离,协同诱导白血病细胞凋亡,并且Ven可以诱导ebk磷酸化表达,并联合FLT3抑制剂消灭磷酸化的ebk。DAVER等[28]于2022年公布了一项开放性、剂量递增的Ⅰb期临床研究试验(NCT03625505),共纳入了61例复发/难治性AML患者(其中56例FLT3突变),56例FLT3突变AML患者中有36例既往接受过FLT3抑制剂的治疗。所有患者口服400 mg Ven每天1次,口服吉瑞替尼80/120 mg每天1次,中位随访时间17.5个月,中位缓解时间0.9个月,中位缓解持续时间4.9个月,FLT3阳性患者的中位OS为10.0个月,FLT3阳性患者的复合完全缓解率为76%。试验结果表明,无论是否既往接触过FLT3抑制剂治疗,Ven联合FLT3抑制剂吉瑞替尼对复发/难治性AML患者有较高的复合完全缓解率。

2.6Ven联合异基因造血干细胞移植(allo-HSCT) allo-HSCT是唯一可能治愈AML的方法,临床上常采用强化化疗后达到CR后进行allo-HSCT来治愈AML。2020年一项回顾性分析发现,32例中位年龄为62岁(新发AML 13例,复发/难治AML 19例)接受Ven+HMA治疗后进行allo-HSCT的患者,中位随访时间14.4个月,有22例(68.5%)达到CR+CRi,结果显示1年OS为62.5%,移植前达到CR+CRi的1年OS为77.3%,未达到CR/CRi的患者1年内的OS为43.8%,无病生存率分别为50.0%和43.8%。研究结果表明,Ven联合HMA后进行allo-HSCT有较高的安全性和较长的生存期[29]。

2.7Ven联合异柠檬酸(IDH)抑制剂 IDH主要包含IDH1和IDH2两种亚型,在AML患者中突变频率分别为8%和12%,是AML常见的突变类型,主要参与细胞有氧代谢的三羧酸循环过程,与DNA高甲基化和造血分化损伤有关。IDH1和IDH2的突变会导致肿瘤代谢产物2-羟基戊二酸产生,其可介导抑制细胞色素C的活性,降低细胞凋亡阈值,引起一系列下游反应从而促进肿瘤的发生、发展[30-31]。Ivosidenib是IDH1的口服靶向小分子抑制剂,Enasidenib是IDH2的抑制剂,目前2种药物均已被FDA批准,分别用于IDH1和INH2基因突变的复发/难治性AML患者。一项挑选Ⅲ期临床试验(NCT02993523)和Ⅰb期临床试验(NCT02203773)中的年龄大于或等于75岁或有并发症不适合强化化疗的患者分为口服Ven+阿扎胞苷和单用阿扎胞苷两组,具体方案:口服Ven 400 mg第1～28 d,阿扎胞苷75 mg/m2第1～7 d,28 d为1个周期,两组中IDH1/2突变率分别为26%和22%。研究发现,IDH1/2突变的患者CRc两组中分别为79%和11%,中位缓解时间分别为29.5、9.5个月,中位OS分别为24.5、6.2个月。试验结果表明,Ven+阿扎胞苷对IDH1/2突变的AML患者具有高反应性、较长生存期和持久缓解率[32]。2023年LACHOWIEZ等[33]公布了Ven联合Ivosidenib治疗IDH1突变的AML患者疗效评价的ⅠB/Ⅱ期临床试验(NCT03471260),共纳入31例患者,分为4组:Ven组、阿扎胞苷组、Ven联合Ivosidenib组和Ven+阿扎胞苷+Ivosidenib组,63%的患者达到MRD(-),接受大于或等于5个疗程的64%患者实现了IDH1突变的清除,Ven联合Ivosidenib组和Ven+阿扎胞苷+Ivosidenib组的CR+CRi分别为90%和83%。试验结果表明,联合治疗可能克服对Ivosidenib单药的耐药,可能成为一种有前景的治疗方案。

3 Ven治疗的并发症及预防

Ven属于口服制剂,其常见的不良反应有恶心、呕吐、腹痛、腹泻、骨髓抑制、呼吸道感染等,严重不良反应包括TLS、严重粒细胞减少、肺部真菌感染。TLS是一种肿瘤细胞大量凋亡导致的以高尿酸血症、高钾血症、高磷血症、低钙血症为表现的危及患者生命的诱导化疗并发症,Ven剂量使用不当导致白血病细胞快速凋亡等因素可能会导致TLS的发生[34]。但根据目前的研究报道,Ven治疗AML发生TLS的患者较少,仅有个别试验中非常少一部分患者发生了TLS。为了防止出现TLS,Ven联合其他化疗方案治疗AML患者时,Ven可采用剂量爬坡模式开始逐渐增加到推荐剂量,并且将白细胞控制在小于10×109/L,并且在开始口服Ven前至少1 d服用别嘌醇等降尿酸和其他水化尿液的药物,根据研究该方法可在一定程度上避免TLS的发生[18,35]。此外需要注意的是,Ven是通过细胞色素P450酶尤其是CYP3A4和CYP3A5代谢,唑类抗真菌药(比如三唑类抗真菌药)可抑制该酶的表达,因此两者同时使用时Ven需要减量,不然容易增加血液中Ven的药物浓度产生药物不良反应[36]。

4 小结与展望

老年性AML和复发/难治性AML是髓系白血病中治疗的难点,Bcl-2 抑制剂Ven在治疗不适合强化化疗的老年AML患者和复发/难治性AML患者的过程中已经取得了显著的疗效,更多的老年和复发/难治性AML患者可以通过Ven联合其他化疗方案实现有意义的疾病控制,提高生存率。Ven作为第一个上市的Bcl-2 抑制剂,已有多项研究证明,Ven对AML患者的CR和OS有着明显的提高,应用前景非常广阔。Ven单药治疗效果不明显并且容易产生耐药,联合用药有助于改善整体的疗效,在最大限度减少治疗不良反应的同时,能更好地治疗AML并且减少复发,是一种非常有前景的AML患者化疗药物。