基于属性层次模型评价丁苯酞氯化钠注射液临床应用合理性

2024-03-26孙丹丹张掂过之一

现代药物与临床 2024年3期

孙丹丹，张掂，过之一

亳州市人民医院药学部，安徽亳州 236800

丁苯酞是我国继青蒿素和双环醇后的第3个自主研发的一类新药，也是我国脑血管领域第一个拥有自主知识产权的创新药物[1]。最初从芹菜籽中分离提纯得到左旋丁苯酞，后期成功合成消旋丁苯酞。丁苯酞属于改善脑部血液循环的药物，其主要机制是增加缺血区再灌注，促进血管新生[2-3]。丁苯酞氯化钠注射液于2010年在我国上市，用于急性缺血性脑卒中神经功能缺损的改善[4]。近几年随着丁苯酞氯化钠注射液进入国家谈判药品目录，价格降低，逐渐在临床上被广泛使用，不合理使用问题也随之增加。亳州市人民医院临床药师在日常医嘱点评中发现丁苯酞存在不合理使用问题，因此，医务科联合药剂科决定开展丁苯酞氯化钠注射液合理使用专项点评活动，降低不合理使用率。属性层次模型（AHM）源于无结构决策的层次分析法（AHP）[5]，它是一种不需要计算特征向量和一致性检验的无结构决策方法[6]。传统合理用药评价方法无法区分各项评价指标的重要性，默认各项指标同等重要。AHM已广泛地用于医疗机构药物合理性评价工作中，通过赋予评价指标相对权重，使评价结果更合理、准确[7]。本研究通过制定丁苯酞氯化钠注射液临床使用合理性评价标准，并利用AHM法对丁苯酞临床使用情况进行合理性评价。

1 资料与方法

1.1 资料来源

利用亳州市人民医院医院信息系统（HIS）随机抽取2023年1～7月使用丁苯酞氯化钠注射液（石药集团恩必普药业有限公司，规格100 mL∶丁苯酞25 mg与氯化钠0.9 g）出院患者180例，排除死亡病历和转院病历。收集每位患者的年龄、性别、住院科室、出院诊断、使用情况（剂量、频次、疗程）、生化指标监测等情况，录入Excel表中。

1.2 制定合理使用评价标准

以丁苯酞氯化钠注射液说明书为基础，参考《中国脑卒中防治指导规范（2021年版）》[8]、《缺血性卒中基层诊疗指南（2021年）》[9]、《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[10]以及相关文献报道[11-12]制定合理使用评价标准。医务科抽取3名神经内科3个病区的高级职称医师和1名神经内科临床药师组成评价小组，共同开会讨论制定丁苯酞氯化钠注射液临床使用评价标准，标准包括8项指标适应证、给药时机、用法用量、滴注时间、疗程、禁忌证、注意事项、不良反应，见表1。

表1 丁苯酞氯化钠注射液合理性评价标准Table 1 Rationality evaluation criteria for Butylphthalide and Sodium Chloride Injection

1.3 确定评价指标相对权重

基于AHM法比较8项评价指标un（n＝1，2，…，8）的相对重要性，ui和uj两两比较，uij表示2指标相对重要性的值，表示第i个指标相对第j个指标的重要程度；若uij＞uji，则表示ui比uj重要。根据属性测度规则需满足：uij≥0，uji≥0，uij＋uji＝1；uii＝0，ui不能和自己本身比较重要性。对属性判断矩阵利用公式（1）进行一致性检验，再利用公式（2）计算每个评价指标的相对属性权重系数。由评价小组4人共同决定指标的相对重要性。

本研究将采用AHP比例标度建立判断矩阵，再将AHP判断矩阵转换为AHM属性判断矩阵，提供一种建立AHM属性判断矩阵的方法。AHP中ui和uj的重要性之比用aij表示，则uj和ui的重要性之比为aji＝1/aij。重要性由相对比例标度表示（aij＝1，ui和uj相同重要；aij＝3，ui比uj稍重要；aij＝5，ui比uj明显重要；aij＝7，ui比uj强烈重要；aij＝9，ui比uj极端重要；aij＝2、4、6、8，上述判相邻断结果的中间值）。通过转换公式（3）将AHP判断矩阵转换为AHM属性判断矩阵，设定β＝1。

1.4 病历分值的制定

按照表1中的评价标准对每份病历的各项指标进行评价打分。完全合理的病历赋予100分，每项指标的分值由相应的权重系数决定，扣除不合理指标的分值，即得该病历的分值。根据医院下发的合理用药评价文件规定：分值≥90分为优秀；分值80～89分为良好；分值60～79分为合格；分值＜60分为不合格。将180份病历8个指标的评价结果录入Excel表中。

2 结果

2.1 基本情况

180例患者中男性101例，女性79例；年龄28～91岁，平均年龄（65±6.82）岁；年龄≥60岁的老年患者有133例，占比73.89%。涉及临床科室有神经内科一病区21例，神经内科二病区14例，神经内科三病区12例，急诊医学科27例，其他科室（病例≤3例）包括神经外科3例，急诊抢救室3例，急诊重症医学科2例，关节外科1例。

2.2 评价指标属性判断矩阵构建情况

评价小组按照公式（3）将各项评价指标的AHP判断矩阵（表2）转换为AHM属性判断矩阵，满足一致性检验，并计算相应的权重系数，赋予各指标分值，见表3。

表2 评价指标AHP判断矩阵构建情况Table 2 Construction of evaluation index AHP judgment matrix

表3 评价指标AHM属性判断矩阵构建情况、权重系数及分值Table 3 Construction,weight coefficient,and score of AHM attribute judgment matrix of evaluation index

2.3 评价指标的合理性情况

初次点评亳州市人民医院丁苯酞氯化钠注射液存在主要不合理问题分别是滴注时间180例；疗程不适宜31例，其中疗程不足27例，疗程超过14 d 4例；无适应证用药22例，见表4。查阅亳州市人民医院各科室上报至药剂科的不良反应报告，以及查阅病历记录，无丁苯酞不良反应记录；均在急性发作48 h内给药。

表4 不合理使用情况汇总Table 4 Summary of unreasonable use

2.4 病历评分情况

病历最高分值为91.92分，最低分值为67.17分。无不合格病历，其中分数≥90分的病历最多，占比66.67%；80～89分的病历占比17.78%；60～79分的病历占15.55%，见表5。

表5 病历评分情况Table 5 Medical record score

3 讨论

AHM法使用到药物合理性评价中，可体现各指标不同程度的重要性，更加直观了解每份病历的得分情况。180份病历中，良好和合格病历为60例，占比较大，将是后期干预重点。丁苯酞氯化钠注射液在临床上使用存在的不合理问题较多，主要表现在适应证、用法用量、疗程、禁忌证、注意事项等方面。

3.1 适应证

20例患者诊断为缺血性脑卒中非急性期，其中15例是恢复期，5例是后遗期；2例诊断为短暂性脑缺血发作。脑梗死按时间主要分为急性期、恢复期和后遗期3个阶段，其中急性期一般是指症状出现后2周内，恢复期是发病2周至半年，后遗期是半年以后[13]。短暂性脑缺血发作是脑梗死的高危因素，二者区别在于短暂性脑缺血发作后影像学无梗死灶[14]。因此短暂性脑缺血发作不建议使用丁苯酞，也无循证医学证据支持使用。丁苯酞氯化钠注射液说明书明确规定用于急性脑梗死，同时医保也限制急性脑梗死发作48 h内使用。超适应证用药会给医师带来执业风险，也会给患者带来不良反应等危害。超适应证用药应有临床循证医学证据支持，同时需要医保机构备案，医师不能随意使用[15-16]。

3.2 用法用量和疗程

5例不合理病例均是给药频次不适宜，25 mg，1次/d的给药方案，与说明书和临床试验推荐使用25 mg，2次/d不符。给药剂量不足，不仅无法达到治疗效果，还可能耽误患者病情，适宜的用药方案不仅能起到良好的治疗作用，同时还能降低剂量过大带来的不良反应[17]。疗程不适宜，180例病历中，无1例达到说明书要求的14 d疗程，存在给药疗程不足（27例，疗程＜14 d）和疗程过长（4例，15～17 d）；疗程不足判定标准是住院时间＞用药时间，且病程未记录患者或家属拒绝使用丁苯酞。研究表明，丁苯酞氯化钠注射液给药方案25 mg，2次/d，疗程14 d可获得很好的治疗效果[18-19]。最近1项多中心、双盲、随机临床试验结果也显示，1 216名诊断急性脑梗死的患者出现症状6 h内使用丁苯酞氯化钠注射液25 mg，2次/d，疗程14 d，同时接受静脉溶栓或血管内治疗，主要结局终点是90 d的改良Rankin量表评分，丁苯酞组较安慰剂组表现出良好的功能结局（OR：1.70；95% CI：1.35～2.14；P＜0.001）[11]。疗程过短无法达到治疗效果，疗程过长将会加大患者经济负担，也会导致医疗机构成本增加，目前国内医疗机构执行疾病诊断相关分组医保付费，应控制过度用药，降低成本。同时临床药师需要提醒临床护士，输注本药时应使用自带的专用输液器，该输液器是聚乙烯（PE）材质，禁止使用聚氯乙烯（PVC）输液器。PVC会吸附脂溶性药物丁苯肽，导致剂量减少，疗效降低；PVC输液器中含有增塑剂邻苯二甲酸二异辛酯（DEHP），在输液过程中，丁苯酞中的增溶剂羟丙基-β-环糊精会加速DEHP的溶出，增加不良反应发生[12,20]。

3.3 禁忌证

1例60岁男性患者诊断肾衰竭终末期，使用丁苯酞氯化钠注射液7 d。丁苯酞氯化钠注射液中含有增溶剂羟丙基-β-环糊精，其通过肾小球滤过清除，造成肾功能损害；中重度肾功能损害（内生肌酐清除率＜50 mL/min）时，羟丙基-β-环糊精会在体内蓄积，因此重度肾功能损害患者禁用[21]。1例79岁高龄患者入院时诊断为消化道出血、急性失血性贫血、脑干梗死以及脑出血后遗症，入院后开始使用丁苯酞氯化钠注射液。消化道出血是脑卒中的并发症之一，也是影响预后的危险因素[22]；同时该患者既往有脑出血病史，丁苯酞的药理作用是增加缺血区脑血流量，因此患有严重出血倾向的患者应禁用。

3.4 注意事项

2例患者诊断轻度肝功能损害和3例患者诊断轻度肾功能不全，但在用药过程中未监测肝肾功能指标。丁苯酞在临床试验研究不同阶段中，最常见的不良反应为肝功能异常，患者丙氨酸转氨酶升高的发生率为3.0%～17.5%，一般停药即可恢复[23-24]；应用丁苯酞也有肌酐升高不良反应的发生[4]。轻中度肝肾功能损害患者应当谨慎使用本品，在丁苯酞使用期间密切监测血清肝肾功能指标，如出现肝肾功能损害，应当及时停药处理。

3.5 滴注时间

180例病历均未在医嘱中备注滴注时间。尤其使用丁苯酞的患者大部分是老年高龄患者且合并多种疾病，存在器官功能衰退，滴注速度过快容易引发不良反应。丁苯酞氯化钠注射液滴注时间应不少于50 min[4,18]；按照1 mL输液约是15滴，控制滴注速度每分钟不大于30滴。对滴注速度或者滴注时间有明确要求的药品，医生应在医嘱上备注，护士按照医嘱严格准确执行。

3.6 干预方案

针对丁苯酞使用不合理问题，药剂科将联合医务科等部门进行干预。临床药师通过处方前置审核系统设置拦截规则，如对禁忌症和滴注时间进行弹窗提示，对用法用量不适宜和超疗程用药设置药师审核，提示医生更改或者关闭医嘱。临床药师汇总科室不合理问题，通报至临床科室，科室可根据点评结果进行申诉，临床药师根据申诉结果查阅相关资料确定是否修改点评结果，最终形成不合理用药通报，由医务科在医务工作会议上进行全院通报。绩效科根据亳州市人民医院合理用药文件进行质量考核，将不合理用药纳入科室医疗绩效考核。临床药师应走进临床科室，对不同科室出现的不同问题进行专项培训。