替雷利珠单抗联合XELOX方案治疗晚期胃癌的临床研究

童慧，邢鹏

泾县医院 肿瘤内科，安徽 宣城 242500

胃癌为消化系统发病率极高的一种恶性肿瘤，早期通常无典型症状，当发展至晚期时，癌细胞已向浆膜层、浆膜层外转移，并向周围脏器浸润，此阶段患者已错过手术治疗最佳时机[1-2]，故临床对于晚期胃癌患者通常以化疗为主要治疗手段。XELOX方案（奥沙利铂＋卡培他滨）是临床常用胃癌化疗方案，对于病情进展具有延缓作用，对于患者生存时间具有延长效果[3]。但XELOX方案治疗不良反应发生风险较高，可导致严重的治疗不适感，影响患者治疗依从性，并对化疗效果产生影响，造成整体疗效无法达到预期目标[4]。近年来免疫疗法逐渐在肿瘤治疗中开展，其中替雷利珠单抗是临床常用的一种免疫检查点抑制剂，对于T细胞抗肿瘤应答效应具有再次激活效果，从而促使T细胞发挥免疫杀伤功能[5-6]。故本研究将替雷利珠单抗注射液联合XELOX方案应用于晚期胃癌患者，观察其疗效，为临床探讨晚期胃癌治疗方案提供更多参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2021年1月—2023年1月泾县医院收治的60例晚期胃癌患者。其中男36例，女24例；年龄48～80岁，平均（61.82±4.51）岁；病程1～4年，平均（1.89±0.41）年；病理分型：腺癌48例，粘液癌9例，印戒细胞癌3例；TNM分期Ⅲb期37例，Ⅳ期23例；身体质量指数（BMI）为17.3～24.1 kg/m2，平均（22.12±0.25）kg/m2。本研究经医院伦理委员会批准，批号为（2020)泾医伦审第(18)号

纳入标准：（1）经影像学、病理学等检查结果确诊为胃癌；（2）TNM分期为Ⅲb～Ⅳ期；（3）生存时间预估值≥3个月；（4）患者已对本研究内容详细了解，且自愿签订知情同意书。排除标准：（1）存在器官功能衰竭；（2）严重凝血功能异常；（3）合并其他恶性肿瘤；（4）肿瘤已转移至脑组织；（5）对化疗无法耐受；（6）合并心血管疾病；（7）对使用药物过敏。

1.2 分组和治疗方法

采用随机数字表法将纳入患者分为对照组和治疗组，每组30例。对照组男19例，女11例；年龄50～80岁，平均（62.43±4.39）岁；病程1～3年，平均（1.91±0.36）年；病理分型：腺癌25例，黏液癌4例，印戒细胞癌1例；TNM分期Ⅲb期19例，Ⅳ期11例；BMI为17.5～24.1 kg/m2，平均BMI（22.11±0.28）kg/m2。治疗组男17例，女13例；年龄48～79岁，平均（61.05±4.27）岁；病程1～4年，平均（1.88±0.47）年；病理分型：腺癌23例，黏液癌5例，印戒细胞癌2例；TNM分期Ⅲb期18例，Ⅳ期12例；BMI 17.3～23.8 kg/m2，平均BMI（22.15±0.21）kg/m2。两组患者各项资料相比较差异无统计学意义，具有临床可比性。

对照组采用XELOX方案：第1天静脉滴注注射用奥沙利铂（江苏恒瑞医药股份有限公司生产，规格100 mg/支，产品批号20200915、20210109、20211005、20220608）130 mg/m2，同时口服卡培他滨片（江苏恒瑞医药股份有限公司生产，规格0.5 g/片，产品批号20200821、20210311、20211203、20221119）1 000 mg/m2，2次/d，连续治疗14 d，并以3周为1个疗程。治疗组在对照组基础上静脉滴注替雷利珠单抗注射液（广州百济神州生物制药有限公司生产，规格100 mg/瓶，产品批号20201115、20210618、20220213、20221003）200 mg/次，3周用药1次，3周为1个疗程。两组均连续治疗3个疗程。

1.3 近期临床疗效评价标准[7]

完全缓解：病灶消失持续时间≥4周；部分缓解：病灶直径之和较治疗前下降＞30%，且持续时间≥4周；病情进展：病灶的直径之和较治疗前增大＞20%；稳定：上述变化外的情况。

总有效率＝（完全缓解例数＋部分缓解例数）/总例数

1.4 观察指标

1.4.1 免疫功能指标 治疗前后采集患者空腹静脉血，使用流式细胞仪测定患者血液中CD3+T细胞、CD4+T细胞和CD4+T/CD8+T比值。

1.4.2 血清肿瘤标志物 治疗前后抽取患者空腹静脉血4 mL，离心提取血清，采用酶联免疫吸附法测定患者血清糖类抗原199（CA199）、基质金属蛋白酶-2（MMP-2）、血管内皮生长因子（VEGF）水平。

1.5 不良反应发生情况

统计两组患者白细胞减少、血红蛋白减少、血小板减少、肝肾功能异常等不良反应发生情况。

1.6 统计学方法

经软件SPSS 24.0进行分析和处理，计数数据均采用百分数表示，并通过χ2检验进行分析；计量数据均采用表示，并通过t检验进行分析。

2 结果

2.1 两组近期临床疗效比较

治疗组患者的总有效率高于对照组的总有效率（P＜0.05），见表1。

表1 两组总有效率比较Table 1 Comparison on total effective rates between two groups

2.2 两组免疫功能指标比较

治疗后，对照组CD3+T细胞、CD4+T细胞和CD4+T/CD8+T比值均显著降低，治疗组CD3+T细胞、CD4+T细胞和CD4+T/CD8+T比值均显著升高（P＜0.05）；治疗组CD3+T细胞、CD4+T细胞和CD4+T/CD8+T比值均明显高于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 两组CD3+ T细胞、CD4+ T细胞和CD4+ T/CD8+ T比值比较（）Table 2 Comparison on CD3+ T cells,CD4+ T cells,and CD4+ T/CD8+ T between two groups ()

表2 两组CD3+ T细胞、CD4+ T细胞和CD4+ T/CD8+ T比值比较（）Table 2 Comparison on CD3+ T cells,CD4+ T cells,and CD4+ T/CD8+ T between two groups ()

与同组治疗前比较：*P＜0.05；与对照组治疗后比较：▲P＜0.05。*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs control group after treatment.

2.3 两组血清肿瘤标志物水平比较

治疗后，两组血清CA199、MMP-2、VEGF水平均显著降低（P＜0.05），且治疗组血清CA199、MMP-2、VEGF水平均低于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 两组血清CA199、MMP-2、VEGF水平比较（）Table 3 Comparison on serum levels of CA199,MMP-2,and VEGF between two groups ()

表3 两组血清CA199、MMP-2、VEGF水平比较（）Table 3 Comparison on serum levels of CA199,MMP-2,and VEGF between two groups ()

与同组治疗前比较：*P＜0.05；与对照组治疗后比较：▲P＜0.05。*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs control group after treatment.

2.4 两组不良反应发生情况比较

治疗组、对照组的不良反应发生率分别为33.33%、26.67%，差异无统计学意义，见表4。

表4 两组不良反应发生率比较Table 4 Comparison on incidence of adverse reactions between two groups

3 讨论

胃癌早期症状不典型，常导致多数患者就诊时病情已发展至中晚期。胃癌晚期通常为患者的肿瘤细胞已向其他器官和组织发生转移，而转移途径主要包括血液系统、淋巴结、局部侵犯等，同时胃癌还存在一种较难处理的转移方式，即癌细胞经癌外表面脱落入腹腔，或经血液、淋巴管腔进入腹腔，从而在腹腔内种植转移。对于出现转移的晚期胃癌患者，尤其是出现腹腔种植转移者，其取得临床根治性效果的可能性通常较低[8-9]。

晚期胃癌的生存时间可受到临床治疗效果的影响，化疗属于临床抗肿瘤治疗的重要手段，主要通过增强患者机体肿瘤免疫应答抑制肿瘤发展。奥沙利铂为第3代铂类抗肿瘤药物，卡倍他滨属于口服类抗癌剂，主要对肿瘤细胞的DNA复制过程发挥抑制效果，并对蛋白质合成形成干扰，从而抑制肿瘤细胞的增殖，进而有利于延长患者生存时间[10]。而在此基础上使用替雷利珠单抗治疗，主要对PD-1/PD-L1通路进行阻断，促进肿瘤浸润淋巴细胞对于肿瘤细胞的识别能力，进而提高淋巴细胞对肿瘤细胞的杀伤效果，有利于提高患者的疗效[11]。本研究结果显示，治疗组的总有效率为60.00%，高于对照组的33.33%，结果表明替雷利珠单抗联合XELOX方案有利于提高晚期胃癌近期治疗效果。

CA199在正常机体中表达水平极低，通常分布于胃肠道肿瘤组织内，属于低聚糖肿瘤相关抗原，且其分泌水平随着胃癌组织增殖发展而逐渐升高；MMP-2属于金属蛋白酶的主要家庭成员之一，可被内皮细胞、巨噬细胞和结缔组织细胞释放，在胃癌患者体内主要处于激活状态，并对于细胞外基质代谢具有调节作用，对于Ⅳ型胶原和凝胶具有降解作用，从而可促进肿瘤细胞穿过底膜侵袭到血管和淋巴管，加快肿瘤的转移过程；VEGF为机体中较常见的促血管生长因子，通常在肝癌组织中表达水平较高，有利于促进肿瘤病灶新生血管的形成，并对于肿瘤细胞的增殖也具有促进作用，从而也有利于加快肿瘤的生长、转移[12-13]。因此患者血清CA199、MMP-2、VEGF水平越高，提示肿瘤生长越快。本研究中，经替雷利珠单抗联合XELOX方案治疗后，患者血清CA199、MMP-2、VEGF水平明显下降，说明替雷利珠单抗联合XELOX方案有利于加强对肿瘤细胞的杀伤效果，抑制增殖效果，从而有效提高抗肿瘤作用。

胃癌晚期患者体内发挥抗肿瘤效果的免疫细胞主要是T细胞，因此T细胞各亚群的检测水平对于患者病情、疗效具有重要评价作用。CD3+T细胞、CD4+T细胞均对单核细胞、巨噬细胞具有激活效果，从而可加强细胞因子的分泌水平[14]。CD4+T细胞对于白细胞介素-2的分泌具有促进作用，从而对于CD8+T细胞具有活化作用，进而可发挥癌细胞凋亡诱导作用[15]。因此，CD4+T细胞/CD8+T细胞水平可用于免疫系统自我调节功能的评估，对于机体免疫功能具有评价作用。而胃癌晚期患者通常免疫功能受到破坏，而化疗药物长期作用也可对免疫细胞等正常细胞产生损害，因此患者CD3+T细胞、CD4+T细胞和CD4+T细胞/CD8+T细胞水平可明显下降。而替雷利珠单抗联合XELOX方案有利于抑制肿瘤生长，其相较于单独化疗，更有利于加强患者的免疫功能。替雷利珠单抗对于由PD-1/PD-L1通路所介导T细胞免疫抑制效应具有抑制作用，从而对T细胞的增殖、免疫功能均具有加重作用，进而有利于促进患者免疫功能的恢复。本研究结果显示，治疗组CD3+T细胞、CD4+T细胞和CD4+T细胞/CD8+T细胞水平均高于治疗前，对照组CD3+T细胞、CD4+T细胞和CD4+T细胞/CD8+T细胞水平均低于治疗前，治疗组各指标均高于对照组，提示替雷利珠单抗联合XELOX方案可有利于提高胃癌晚期患者的免疫功能。此外，本研究中治疗组不良反应与对照组比较无显著差异，表明替雷利珠单抗治疗安全性较好，并不增加不良反应发生风险。

综上所述，替雷利珠单抗注射液联合XELOX方案可提高晚期胃癌患者的近期疗效，促进免疫功能恢复，加强抗肿瘤效果。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突