血脂异常患者ApoE和SLCO1B1基因多态性与阿托伐他汀调脂治疗后血脂和肝功能的相关性

许娇娇，尹忠鹏，王淑梅，张晨涛，王一鑫，王娜

沧州市人民医院 药学部，河北 沧州 061000

高脂血症已成为目前严重危害人们健康的高发性疾病[1]，而他汀类药物作为羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂可阻断细胞内羟甲戊酸的代谢过程，反射性造成细胞膜表面的低密度脂蛋白胆固醇受体数量、活性增加，使血清胆固醇清除量增加而水平降低，是当前应用最广泛的调脂类药物[2-3]。他汀类药物分为天然和人工合成化合物，辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀为天然化合物，阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀为人工合成化合物[4]。他汀类药物可较好地降低患者总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C），减轻动脉粥样硬化症状，预防并治疗心脑血管疾病[5]。患者使用他汀类药物的降脂效果和不良反应（肝功能异常、肌痛等）存在较大的个体差异，部分原因可能与遗传因素有关。载脂蛋白（ApoE）、有机阴离子转运蛋白家族成员1B1（SLCO1B1）基因多态性是影响他汀类药物的药动学、药效学的重要因素[6]，ApoE基因可影响血脂水平，SLCO1B1基因与不良反应相关[7]。本研究旨在分析血脂异常患者ApoE、SLCO1B1基因多态性与阿托伐他汀调脂治疗后血脂、肝功能的相关性，为阿托伐他汀个体化治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年1月—2023年9月就诊于沧州市人民医院的128例高脂血症患者，其中男89例，女39例，年龄29～88岁，平均（1.55±11.19）岁。排除标准：肝肾功能不全；存在甲状腺等影响研究结果疾病或近期服用影响研究结果的药物。本研究通过医院伦理委员会审核批准，批号K2021-批件-056。

1.2 研究方法

所有入选患者均完善治疗前血脂TC、TG、HDL-C和LDL-C水平和肝功能指标丙氨酸转氨酶（ALT）、谷氨酰转移酶（GGT）的检测，对患者进行ApoE、SLCO1B1基因检测。均规律口服阿托伐他汀钙片（齐鲁制药有限公司，规格20 mg/片）20 mg，1次/d，治疗至少4周后，复测血脂和肝功能指标，分析基因型与调脂疗效、肝功能指标的关系。

1.3 ApoE和SLCO1B1基因检测

取患者静脉血2～3 mL于EDTA抗凝采血管，通过连接酶测序方法，使用Fascan 48E多通道荧光定量分析仪、SNP-U4测序反应通用试剂盒（西安天隆科技有限公司）检测ApoE、SLCO1B1基因多态性，涵盖ApoE 388T＞C、526 C＞T和SLCO1B1 388 A＞G、521 T＞C基因位点。

ApoE基因的两个位点可产生3种亚型E2、E3、E4以及3组不同的基因表型E2基因型组（E2/2、E2/3）、E3基因型组（E3/3、E2/4）、E4基因型组（E3/4和E4/4），SLCO1B1基因的两个位点可产生3种基因表型Ⅰ类正常代谢型（*1a/*1a、*1a/*1b、*1b/*1b）、Ⅱ类中间代谢型（*1a/*5、*1a/*15、*1b/*15）、Ⅲ类弱代谢型（*5/*5、*5/*15、*15/*15）。

1.4 血脂和肝功能检测

使用罗氏全自动生化免疫分析仪、配套血脂和肝功能检测试剂检测患者经阿托伐他汀治疗后血脂TC、TG、LDL-C、HDL-C和肝功能ALT、GGT。血脂正常标准为TC：0.00～5.18 mmol/L，TG：0.00～1.70 mmol/L，LDL-C：0.00～3.37 mmol/L，HDL-C：1.1～1.42 mmol/L。血脂异常患者满足TC≥5.18 mmol/L，TG≥1.70 mmol/L，LDL-C≥3.37 mmol/L，HDL-C≤1.16 mmol/L中的任意1项。

1.5 统计学方法

本研究采用SPSS 23.0软件进行统计学分析，利用χ2检验对样本进行Hardy-Weinberg遗传平衡检验，P＞0.05为样本具有群体代表性。使用Kolmogorov-Smirnov检验评估连续变量分布的正态性，计量资料以表示。多组间比较用单因素方差分析，组间两两比较采用SNK和LSD法分析。不符合正态分布的计量资料以四分位数表示，比较采用秩和检验。计数资料用例（%）表示，组间比较采用χ2检验。

2 结果

2.1 ApoE和SLCO1B1基因分布频率

ApoE388 T＞C、526 C＞T、SLCO1B1 388A＞G、521 T＞C的基因突变率分别为11.33%、7.42%、75.78%、8.20%。ApoE、SLCO1B1基因型分布均符合Hardy-Weinberg平衡，具有群体代表性，见表1。

2.2 ApoE和SLCO1B1基因表型分布

ApoE基因主要以E3型为主，其次是E4、E2；SLCO1B1基因型以Ⅰ类基因型为主，未检测到Ⅲ类基因型，见表2。

表2 ApoE和SLCO1B1基因表型分布Table 2 Phenotypic distribution of ApoE and SLCO1B1 genes

2.3 阿托伐他汀治疗前后血脂水平比较

血脂异常患者使用阿托伐他汀治疗后，TC、LDL-C水平降低，差异具有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 阿托伐他汀治疗前后血脂水平比较（，n=128）Table 3 Comparison of blood lipid levels before and after atorvastatin treatment (,n=128)

表3 阿托伐他汀治疗前后血脂水平比较（，n=128）Table 3 Comparison of blood lipid levels before and after atorvastatin treatment (,n=128)

与治疗前比较：*P＜0.05。*P ＜ 0.05 vs before treatment.

2.4 ApoE和SLCO1B1各基因表型与血脂、肝功能相关性

2.4.1ApoE各基因表型与血脂、肝功能指标的相关性ApoE基因表型中E4型TC、LDL-C水平明显高于E2、E3型，差异有统计学意义（P＜0.05），TG、HDL-C水平比较差异无统计学意义。ApoE各基因表型的ALT、GGT比较差异无统计学意义。见表4。

2.4.2SLCO1B1各基因表型与血脂、肝功能的相关性SLCO1B1各基因表型中的TC、TG、HDL-C、LDL-C水平和ALT、GGT差异无统计学意义，见表4。

2.5 阿托伐他汀治疗前后ApoE、SLCO1B1各基因表型与血脂、肝功能比较

2.5.1 阿托伐他汀治疗前后ApoE各基因表型与血脂、肝功能比较 阿托伐他汀治疗后，ApoE基因表型E2组TG、HDL-C水平均较治疗前改善，E3组TC、HDL-C、LDL-C水平均较治疗前改善，E4组HDL-C水平均较治疗前改善，差异具有统计学意义（P＜0.05）。治疗后，ApoE基因表型各组ALT差异无统计学意义，仅E3组GGT差异有统计学意义（P＜0.05），见表5。

表5 阿托伐他汀治疗前后ApoE、SLCO1B1不同基因表型与血脂、肝功能比较Table 5 Comparison on blood lipids and liver function of different gene phenotypes of ApoE and SLCO1B1 before and after atorvastatin treatment

2.5.2 阿托伐他汀治疗前后SLCO1B1各基因表型与血脂、肝功能比较 阿托伐他汀治疗后，SLCO1B1基因表型I型的TC、TG、HDL-C、LDLC均较治疗前改善，Ⅱ型HDL-C较治疗前改善，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后，SLCO1B1基因表型各组ALT、GGT差异无统计学意义，见表5。

3 讨论

当前心脑血管疾病为我国老年患者死亡的重要原因，据统计有3亿以上人群患有心脑血管疾病，血脂异常是心脑血管疾病的重要危险因素[8-9]。研究表明，降低LDL-C可有效改善血脂水平，而他汀类药物能够显著降低LDL-C[10]，并可降低TC、TG，且使LDL-C水平升高，为全面降脂药物。他汀类药物最常见的不良反应为肌痛，同时伴随肝功能、肾功能损伤等[11]。他汀类药物疗效、不良反应的个体差异受到基因多态性的影响，其中参与他汀类药物代谢的ApoE、SLCO1B1基因其多态性可能会影响其降脂效果，且可能引发药物不良反应。

ApoE基因编码载脂蛋白可参与机体脂质代谢，是高脂血症的易感基因，基因多态性与降脂疗效相关，共有3种蛋白质亚型E2、E3和E4，其中E2降脂作用最好，E3降脂作用正常，E4降脂作用最差，且E4有增加心血管疾病和阿尔茨海默病的风险[12]。本研究中ApoE基因多态性显示，ApoE基因表型以E3最常见，E2、E4占比较低，这与一般人群中ApoE基因分布特点一致[13]。对本人群ApoE基因表型血脂水平进行分析，E4基因表型TC、LDLC水平均高于E2、E3型，差异有统计学意义（P＜0.05），3组TG水平E4＞E2＞E3组，各组间差异无统计学意义，即该研究人群E4组血脂水平显著高于E3、E2组，同国内大多研究结果相似[14-15]。阿托伐他汀治疗后，ApoE基因表型E2组TG、HDLC均较治疗前改善，差异有统计学意义（P＜0.05），E3组TC、HDL-C、LDL-C水平较治疗前改善，差异有统计学意义（P＜0.05），E4组血脂水平TC、TG、LDL-C水平差异无统计学意义。结果表明，ApoE基因多态性对阿托伐他汀降脂疗效有一定影响，E2、E3基因型较E4基因型对阿托伐他汀反应强烈，即E2、E3基因型降低血脂水平的效果较E4基因型更明显。

参与他汀类药物代谢的重要转运蛋白OATP1B1的基因多态性可影响他汀类药物的血浆、肝脏浓度，影响其疗效和安全性。SLCO1B1基因编码OATP1B1，基因突变可引起OATP1B1蛋白的转运体功能下降，使他汀类药物血药浓度升高，引起肌病、肝酶异常等不良反应[16]。SLCO1B1基因与他汀类药物肌病风险密切相关，I型正常代谢型肌病风险正常，Ⅱ型中间代谢型风险增高，Ⅲ型弱代谢型风险最高[17]。本研究发现SLCO1B1基因型以Ⅰ型基因型为主，占所有基因型的83.59%，未检测到Ⅲ型基因型。SLCO1B1各基因型的TC、TG、HDLC、LDL-C水平比较差异无统计学意义，推测SLCO1B1各基因型对血脂水平影响较小，与张凌等[18]研究一致。阿托伐他汀治疗后，SLCO1B1基因型I型TC、TG、HDL-C、LDL-C均较治疗前改善，差异有统计学意义（P＜0.05），Ⅱ型HDL-C水平较治疗前有一定改善，差异有统计学意义（P＜0.05），而TC、TG、LDL-C均较治疗前无改善或改善效果不明显。分析其原因，SLCO1B1基因表型I型的编码转运蛋白的能力是正常的，可以将血液中他汀类药物更多地转运至肝脏，提升肝脏中他汀类药物的浓度，发挥更好的降脂功效，同时也可降低血液中他汀类药物的浓度，降低不良反应发生的风险。

ApoE基因型E2、E3、E4组之间和SLCO1B1基因型I、Ⅱ组之间肝功能指标ALT、GGT差异无统计学意义，表明ApoE、SLCO1B1基因多态性与肝功能无明显的相关性，与彭晓凤等[19]研究一致；而治疗后，仅ApoE中E3组GGT差异有统计学意义（P＜0.05），分析其原因可能是E3在人群中占比较高，同时E3组中有13位高脂血症患者在阿托伐他汀用药后，GGT水平显著升高。

综上，ApoE基因中E4基因型血脂水平显著高于E3、E2，E2、E3较E4降低血脂水平的效果更明显。SLCO1B1基因中I型比Ⅱ型TC、TG、LDL-C均较治疗前有改善。ApoE、SLCO1B1基因多态性与阿托伐他汀对肝功能的影响无明显的相关性。临床使用阿托伐他汀时，可通过检测ApoE、SLCO1B1基因多态性评估患者降脂疗效，实现阿托伐他汀个体化用药。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突