心脉隆注射液对脓毒症休克患者微循环的影响

吴广平 尹鑫 何健卓 郭力恒

广州中医药大学第二附属医院重症医学科（广州 510120）

脓毒症是由宿主对感染反应失调引起的危及生命的器官功能障碍，是临床常见的急危重症［1］。近年来，随着医疗界对脓毒症的重视，虽然脓毒症的诊治水平已得到提高，但仍有近50%的脓毒症患者会进展为脓毒性休克［2-3］。针对脓毒症休克患者，临床上多通过液体复苏、抗感染、血糖调控、营养支持、血液净化等集束化治疗，虽然在一定程度上缓解休克症状，但整体救治效果仍旧不理想，病死率高达40%［4-7］。有研究［8-9］指出，脓毒性休克治疗不能单以维持大循环灌注为液体复苏目标，还需促使与细胞灌注紧密相关的微循环障碍恢复；此外，脓毒症休克患者常常存在大循环与微循环的失耦联，即尽管大循环指标正常，而微循环仍处于低灌注状态，且微循环障碍出现的时间可能早于大循环［10-11］，仅以大循环为目标的液体复苏并未改善患者预后，反而可能增加住院成本。因此，重建、开放微循环为脓毒症休克患者治疗关键。

心脉隆注射液是国家二类新中药，主要成分为核苷碱基、心血管活性肽和结合氨基酸等，可以改善心力衰竭患者的冠脉微循环，同时不影响其血流动力学稳定［12］。相关研究［13］表明心脉隆注射液可通过改善心肌的能量代谢，降低脓毒症心肌病患者的病死率［14］。但临床关于心脉隆注射液在脓毒症休克中的辅助治疗效果尚缺乏相关报道。基于此，本研究对脓毒症休克患者集束化治疗的基础上，加用心脉隆注射液治疗，并从血流动力学参数、血流变、微循环灌注指标等多方面综合评估其治疗效果。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料本研究经我院医学伦理委员会审核通过（编号：B2016-018-03）。选取2017年5月1日至2018年12月31日广州中医药大学第二附属医院重症医学科连续诊治的严重脓毒症患者按照随机数字表法按1∶1比例分为治疗组与对照组，各41例。纳入标准：（1）符合《中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南（2014）》［15］的西医诊断。（2）符合《脓毒症的定义、诊断标准、中医证候诊断要点及说明（草案）》［16］的中医辨证为阳虚血瘀证者；（3）年龄＞ 18岁者；（4）签署知情同意者。排除标准：（1）急性心肌梗死患者；（2）严重心力衰竭（心功能Ⅳ级，或左室射血分数≤ 30%）；（3）严重脓毒症辨证为其他证型的患者，如腑实证、阴虚证等；（4）有严重出血倾向或活动性出血者患者；（5）过敏体质或皮试心脉隆药物过敏患者；（6）不能配合研究的患者以及入ICU 24 h内即发生死亡者，以及预计短期内死亡者（＜ 5 d）；（7）妊娠期或哺乳期妇女；（8）参加其他研究者。

1.2 方法

1.2.1 对照组按照2014年中国严重脓毒症与脓毒症休克指南［15］建议进行常规治疗。治疗包括液体复苏、抗生素使用、血管活性药物使用、呼吸支持、肾替代疗法等治疗。

1.2.2 治疗组在指南推荐治疗的基础上，加用心脉隆注射液每次5 mg/kg，静脉滴注（加0.9%氯化钠注射液200 mL，滴速20 ～ 40滴/min）。2次/d，2次之间间隔6 h以上。两组均连续治疗5 d。

1.3 观察指标记录两组患者24 h内、72 h后的急性生理与慢性健康评分Ⅱ（APACHE Ⅱ）、序贯器官衰竭估计评分（SOFA）、简化急性生理学评分Ⅱ（SPASⅡ）、多器官功能障碍综合征评分（MODS）等。比较两组治疗前、治疗24、72 h后血流动力学参数（HR、CVP、CO、MAP、SVR）、血流变（全血还原黏度、血细胞比容、纤维蛋白原、血小板聚集率）、微循环灌注指标（氧合指数、血乳酸水平、SCVO2、Pcv-aCO2）。

1.4 统计学方法采用SPSS 19.0统计学软件进行统计学分析。计量资料符合正态分布，且两组方差齐性，直接采用t检验，计量资料不符合正态分布，采用非参数检验，如Wilcoxon检验；计数资料及率的比较采用χ2检验；二元变量的相关性分析采用普通的Pearson检验；预后影响单因素分析采用使用Kaplan-Meier（KM）法估计。

2 结果

2.1 基本资料研究共纳入严重脓毒症患者82例，治疗组41例，对照组41例。82例严重脓毒症患者中，男56例（68.3%），女26例（31.7%），平均年龄（61.2 ± 16.5）岁（范围18 ～ 84岁）。两组合并症包括糖尿病、慢性肾脏病（CKD）、高血压慢性阻塞性肺病（COPD）、冠心病、支气管扩张，两组患者合并症的构成比均衡，对照组高血压病患者高于心脉隆组（45.2%vs.22.9%）。见表1。

表1 两组患者在人口学资料方面的比较Tab.1 Comparison of demographic data between the two groups

2.2 感染部位与危重程度评分两组患者在入院24 h感染类型、危重评分等组成资料均衡，差异无统计学意义（P＞ 0.05）。治疗72 h后，治疗组各危重评分下降幅度大于对照组，但差异无统计学意义（P＞ 0.05）。见表2、3。

表2 两组患者入院时感染部位比较Tab.2 Comparison of infection sites between the two groups at admission 例

表3 两组患者危重评分比较Tab.3 Comparison of critical scores between the two groups ±s，分

表3 两组患者危重评分比较Tab.3 Comparison of critical scores between the two groups ±s，分

组别时间危重评分治疗组对照组治疗前治疗72 h后治疗前治疗72 h后APACHE Ⅱ15.9 ± 5.5 14.2 ± 6.0 18.7 ± 7.1 16.6 ± 7.1 SOFA 6.5 ± 4.1 4.7 ± 4.2 7.4 ± 4.2 7.1 ± 5.1 SPAS Ⅱ40.4 ± 11.5 36.0 ± 12.8 41.1 ± 14.1 38.9 ± 17.2 MODS 5.0 ± 2.9 3.7 ± 3.8 6.2 ± 3.3 5.5 ± 4.6

2.3 两组患者治疗前后血流动力学参数比较治疗前，两组血流学参数比较，差异均无统计学意义（P＞ 0.05）；两组患者在治疗后24、72 h，HR、CVP、CO、MAP、SVR等均较治疗前明显改善（P＜ 0.05）；治疗组在治疗后24、72 h 的HR、CVP、CO、MAP、SVR均优于对照组（P＜ 0.05，P＜ 0.01）。见表 4。

表4 两组患者治疗前后血流动力学参数比较Tab.4 Comparison of hemodynamic parameters before and after treatment between the two groups ±s

表4 两组患者治疗前后血流动力学参数比较Tab.4 Comparison of hemodynamic parameters before and after treatment between the two groups ±s

注：与治疗前比较，*P ＜ 0.05；与对照组比较，△P ＜ 0.05，△△P ＜ 0.01

组别治疗组（n = 41）对照组（n = 41）SVR（Kpa·s/L）60.32 ± 2.31 78.14 ± 3.26*△110.54 ± 1.65*△△59.36 ± 3.03 71.51 ± 3.64*90.76 ± 2.58*时间治疗前治疗后24 h治疗后72 h治疗前治疗后24 h治疗后72 h HR（次/min）114.3 ± 11.7 94.1 ± 17.9*△90.9 ± 14.6*△△113.1 ± 16.2 97.2 ± 19.0*95.1 ± 14.8*CVP（cmH2O）4.2 ± 3.2 6.3 ± 1.2*△7.2 ± 3.3*△3.9 ± 2.8 4.7 ± 2.1*5.9 ± 2.0*CO（L/min）3.4 ± 1.0 5.0 ± 1.6*△5.0 ± 1.6*△3.4 ± 0.3 4.1 ± 1.0*4.1 ± 1.0*MAP（mmHg）57.9 ± 4.9 75.3 ± 5.8*△80.5 ± 8.8*△57.6 ± 7.6 66.9 ± 4.3*71.3 ± 10.1*

2.4 血流变比较治疗前，两组各项血流变学比较，差异均无统计学意义（P＞ 0.05）；治疗后，两组全血高切黏度、全血中切黏度、全血低切黏度、血浆比黏度、血细胞比容纤维蛋白原、血小板聚集率均低于治疗前，且治疗组均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜ 0.05）。见表5。

表5 两组治疗前后血流变学比较Tab.5 Comparison of hemorheology before and after treatment between the two groups ±s

表5 两组治疗前后血流变学比较Tab.5 Comparison of hemorheology before and after treatment between the two groups ±s

注：与治疗前比较，*P ＜ 0.05；与对照组比较，△P ＜ 0.05

组别血浆比黏度（mPa·s）2.16 ± 0.22 1.53 ± 0.96*△2.07 ± 0.25 1.94 ± 0.11*时间治疗组（n = 41）对照组（n = 41）治疗前治疗72 h后治疗前治疗72 h后血小板聚集率（%）65.92 ± 7.14 51.83 ± 5.37*△67.15 ± 5.66 63.95 ± 8.26*纤维蛋白原（g/L）5.40 ± 0.71 3.58 ± 0.47*△5.41 ± 0.64 4.92 ± 0.52*血细胞比容（%）53.87 ± 6.90 44.60 ± 5.13*△53.75 ± 7.27 49.43 ± 6.78*全血高切黏度（mPa·s）8.20 ± 1.97 5.84 ± 1.15*△8.28 ± 1.79 7.33 ± 1.26*全血中切黏度（mPa·s）5.43 ± 1.51 3.99 ± 0.24*△5.27 ± 1.16 4.35 ± 0.38*全血低切黏度（mPa·s）14.63 ± 1.23 10.42 ± 1.16*△14.53 ± 0.79 12.42 ± 1.09*

2.5 两组治疗前后微循环灌注指标比较治疗前，两组微循环灌注指标比较，差异均无统计学意义（P＞ 0.05）；治疗后24、72 h，治疗组与对照组氧合指数、血乳酸水平、SCVO2、Pcv-aCO2均较治疗前好转（P＜ 0.05）。两组间比较：治疗组改善优于对照组（P＜ 0.05，P＜ 0.01）。见表6。

表6 两组治疗前后微循环灌注指标比较Tab.6 Comparison of microcirculation perfusion indexes between the two groups before and after treatment ±s

表6 两组治疗前后微循环灌注指标比较Tab.6 Comparison of microcirculation perfusion indexes between the two groups before and after treatment ±s

注：与治疗前比较，*P ＜ 0.05；与对照组比较，△P ＜ 0.05，△△P ＜ 0.01

组别治疗组（n = 41）对照组（n = 41）Pcv-aCO2（mmHg）7.4 ± 4.3 3.9 ± 2.7*△2.7 ± 2.3*△△7.8 ± 5.9 5.2 ± 3.8*4.5 ± 5.2*时间治疗前治疗后24 h治疗后72 h治疗前治疗后24 h治疗后72 h PaO2/FiO2（mmHg）133.3 ± 16.6 161.0 ± 12.3*295.1 ± 20.9*△138.1 ± 10.3 151.4 ± 12.8 202.8 ± 59.0*LAC（mmol/L）5.5 ± 1.0 3.9 ± 0.7*△△1.2 ± 1.1*△△5.4 ± 0.9 3.9 ± 0.7*1.5 ± 1.3*SCVO2（%）67.8 ± 10.2 77.9 ± 9.8*△88.5 ± 9.2*△68.1 ± 9.0 70.5 ± 7.5 75.1 ± 9.6

2.6 对28 d生存率的影响治疗组与对照组相比，住ICU时间差异无统计学意义（P＞ 0.05）。治疗组的28 d生存率高于对照组（85.4%vs.58.5%，P＜0.05），差异有统计学意义。见表7。

表7 28 d生存率的比较Tab.7 Comparison of 28-day survival rates ±s

表7 28 d生存率的比较Tab.7 Comparison of 28-day survival rates ±s

注：与对照组对应时间点比较，△P ＜ 0.05

组别治疗组对照组28 d生存率（%）68.3△58.5例数41 41住ICU时间（d）17.71 ± 6.33 15.74 ± 5.82 28 d生存例数28 24

3 讨论

脓毒症是一种因感染引起宿主反应失调导致机体器官功能障碍甚至死亡的综合征，其实质是一种全身炎症反应综合征（SIRS）［17］。相关研究表明［18］，人体存在一种“大循环-微循环”耦联状态，脓毒症会因全身炎症反应造成耦联状态失调，进而导致微循环衰竭。因此，部分脓毒症休克即使在大循环纠正后，患者微循环改变仍可能持续存在，进而出现多器官功能衰竭（MODS）甚至病死［19］，其中微循环障碍是其病理生理过程中的重要环节。微循环作为血液流动的主要通路，能够保证全身器官的灌注，并维持人体各器官正常运转［20］。由于脓毒症休克微循环障碍进而加重损伤心、肺、肾功能，严重危及患者的生命安全，使病死率明显升高，已成为医学界关注的重点［21］。因此，如何改善脓毒症休克患者微循环障碍，是脓毒症休克临床治疗的重点与难点。

微循环障碍在中医学里没有相对应的病名与之对应。但根据中医的传统理论，笔者认为脓毒微循环障障应属于中医的络病学说的范畴 ，中医“久病入络 ”理论的病理基础是血瘀证，而病理实质可能就是微循环障碍。络病具有易滞易瘀、易入难出、易积成形的特点。《类经》云：“深而在内者，为阴络···浅而在外者，为阳络。”叶天士云：“阴络乃脏腑隶下之络”。根据中医络病学说的理论，脓毒症休克时正虚而邪盛，毒邪由表浅之阳络迅速深入阴络，成为主要的病变位置，病邪盘踞脏腑之络，导致疾病难愈，脏腑功能难以恢复。因此，在中医治疗上，根据辨证论治的原则应以“扶正活血”为大法。王今达等［22］在其提出脓毒症辨证论治思想中，也同样认同微循环碍障与瘀血证是密不可分的；刘清泉［23］则认为脓毒症微循环障碍是邪毒入里，伤及血络，与痰毒等瘀结于内而致脉络不通，气血失运，致使四肢百骸失于濡养。两者在治疗上有异曲同工之处，均强调以活血化瘀为主。

心脉隆注射液具有通阳利水、益气活血功效。临床上最早用来治疗各类型心功能不全。近年来，逐渐被用来治疗脓毒症心功能障碍、脓毒症休克等脓毒症相关疾病［24-25］，均获得一定疗效。本临床研究，首次观察心脉隆注射液对阳虚血瘀证型脓毒症休克患者微循环的影响。研究中治疗组与对照组的患者在人口学资料、感染部位与危重程度评分纳入时差异无统计学意义。治疗72 h后，治疗组各危重评分下降幅度大于对照组，但差异无统计学意义（P＞ 0.05）。治疗后血流动力学参数（HR、CVP、CO、MAP、SVR）、血流变（全血还原黏度、血细胞比容、纤维蛋白原、血小板聚集率）、微循环灌注指标（氧合指数、血乳酸水平、SCVO2、Pcv-aCO2）均较治疗前有所改善，且治疗组改善显著好于对照组，28 d生存率亦优于对照组。差异均有统计学意义（P＜ 0.05）。

综上所述，具有温阳活血的心脉隆注射液，可有效改善阳虚血瘀型脓毒症患者的微循环障碍，搞高ICU患者的28 d生存率，改善预后，具有一定的临床治疗价值。其作用的机制可能是通过改善血流变来实现的，相关研究［26］亦表明，血小板早期变化与脓毒症所致器官功能障碍及预后呈一定的相关性。但由于病例数相对偏少，后续仍需在临床上进一步验证。