西维来司他钠联合乌司他丁治疗脓毒症所致急性呼吸窘迫综合征的临床疗效

2024-03-26杨波金肇权

实用医学杂志 2024年5期

杨波金肇权

常州市第一人民医院急诊科（江苏常州 213000）

脓毒症是一种由感染引起的全身性炎症反应综合征，也是重症监护室最常见的危重疾病之一，发生率和病死率均较高［1］。脓毒症可导致多器官功能障碍综合征（multiple organdysfunction syndrome，MODS），其中以急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）最为常见［2-3］。ARDS是由非心源性因素引起的急性弥漫性肺泡损伤，表现为进行性低氧血症、肺顺应性降低和肺内分流增加，发生率为10% ～ 20%，病死率高达40% ～ 60%［4］。现阶段ARDS的治疗方式以支持性为主，包括机械通气、液体管理、抗生素治疗、血管活性药物治疗等，但整体预后并不理想［5］。西维来司他钠可抑制中性粒细胞弹性蛋白酶的活性，从而减轻肺泡上皮和毛细血管内皮的损伤，改善ARDS患者的氧合指数及肺顺应性。乌司他丁是一种尿激酶抑制剂，可抑制弹力蛋白酶、胰蛋白酶、组织蛋白酶等多种蛋白水解酶，减轻全身性炎症反应及组织损伤。研究［6-7］发现，两者在ARDS的治疗中均可获取一定效果。但目前鲜有关于两者联合在脓毒症所致ARDS患者中疗效的研究。本研究通过开展前瞻性病例对照研究，探讨西维来司他钠联合乌司他丁在脓毒症所致ARDS患者中的应用效果，为临床治疗提供参考。报告如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象本方案前瞻性、随机、单盲、对照、单中心临床试验研究方法设计。选取2020年1月至2023年5月本院收治的104例脓毒症所致ARDS患者，经计算机随机数字生成器分为对照组、联合组，各52例。对照组男29例，女23例；年龄27 ～ 74岁，平均（50.16 ± 8.69）岁；晶体液输注量80 ～ 110 mL/kg，平均（92.14 ± 10.32）mL/kg；合并症糖尿病9例，高血压12例，冠心病8例；原发病急性化脓性胆管炎8例，重症胰腺炎10例，创伤后继发感染9例，严重烧伤10例，腹膜炎5例，感染性肺炎4例，严重尿路感染4例，其他2例。联合组男30例，女22例；年龄29 ～ 73岁，平均（50.57 ± 8.73）岁；晶体液输注量84 ～ 106 mL/kg，平均（93.87 ± 11.65）mL/kg；合并症糖尿病10例，高血压11例，冠心病7例；原发病急性化脓性胆管炎9例，重症胰腺炎9例，创伤后继发感染10例，严重烧伤9例，腹膜炎4例，感染性肺炎5例，严重尿路感染4例，其他2例。两组性别、年龄及原发病比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05），具有可比性。本院伦理委员会批准本研究进行，患者及家属均签署书面同意书。

1.2 纳入、排除标准纳入标准：（1）符合《中国“脓毒症早期预防与阻断”急诊专家共识》中脓毒症及ARDS诊断标准［8］，经临床症状观察及实验室指标检查确诊；（2）符合《急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征诊断和治疗指南（2006）》中ARDS诊断标准［9］；（3）年龄＞ 18岁；（4）入院时间≤ 48 h；（5）精神正常。

排除标准：（1）严重肝功能不全、肾功能不全或出血倾向；（2）急性心肌梗死、心力衰竭或心源性肺水肿；（3）合并免疫缺陷或使用免疫抑制剂者；（4）合并其他严重基础疾病或并发症；（5）有出血倾向或近1个月使用抗凝药物史；（6）本研究药物过敏史；（7）近1个月接受过类似药物治疗的患者或治疗禁忌证者；（8）妊娠或哺乳期妇女；（9）预计生存时间≤ 12 h者。

1.3 研究方法两组患者均给予常规治疗，包括清除感染灶、应用抗生素、维持水电解质平衡、纠正休克、营养支持、机械通气等。对照组采用西维来司他钠治疗，50 mL 0.9%氯化钠注射液稀释4.8 mg/kg西维来司他钠（上海汇伦江苏药业有限公司；国药准字H20203093；0.1 g×4瓶/盒），静脉泵入，每日1次，连续3 d；联合组在对照组基础上增用乌司他丁，10 mL 0.9%氯化钠注射液稀释10万U乌司他丁（广东天普生化医药股份有限公司；国药准字H19990134；10万IU），静脉滴注，每8小时1次，连续3 d。

1.4 观察指标

1.4.1 治疗前、后两组Murray肺损伤评分（murray lung injury score，MLIS）、序贯器官功能衰竭（sequential organ faliure assessment，SOFA）评分MLIS根据动脉血氧分压/吸氧浓度分数（PaO2/FiO2）、低水平呼气末正压水平、肺静态顺应性、及胸部X线或CT结果评分，总分0 ～ 12分，分数越高，肺功能损伤越严重。SOFA评分包括呼吸系统、循环系统、肝脏、凝血系统、中枢神经系统和肾脏功能评分，每项器官分值0 ～ 4分，分别表示正常功能、轻度功能障碍、中度功能障碍、重度功能障碍和完全功能衰竭，总分0 ～ 24分，分数越高，器官功能损害越严重。

1.4.2 治疗前、后两组血管外肺水指数（extravascular lung water index，ELWI）、PaO2/FiO2治疗前、后7 d经脉波指示剂连续心排出量测定ELWI，GEM Premier 动脉血气分析仪（美国Instrumentation Laboratory公司）测定PaO2/FiO2。

1.4.3 治疗前、后两组白细胞计数（white blood cell，WBC）、中性粒细胞百分比（neutrophil percentage，NEUT%）治疗前、后7 d采集两组患者空腹静脉血，经血常规测定WBC、NEUT%。

1.4.4 治疗前、后两组血清因子水平治疗前、后7 d采集两组患者空腹静脉血，离心后取血清，采用酶联免疫吸附法测定血清内皮细胞特异性分子（endothelial cell speci molecule-1，ESM-1）、可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体（soluble urokinasetype plasminogen activator receptor，suPAR）、白细胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）水平，试剂盒购自美国R&D Systems公司。

1.4.5 两组恢复速度及预后情况比较两组机械通气时间、ICU住院时间及28 d病死率。

1.4.6 不良反应记录两组治疗期间出现的不良反应，如恶心、呕吐、腹泻、皮疹、肝功能异常等。

1.5 统计学方法用SPSS 24.0软件进行数据处理和分析。计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验；计数资料以n（%）表示，组间比较采用χ2检验。P＜ 0.05差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前、后两组MLIS、SOFA评分对照组、联合组治疗前MLIS、SOFA评分比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）。对照组、联合组治疗后MLIS、SOFA评分比较，差异有统计学意义（t= 3.812，P＜ 0.001；t= 5.760，P＜ 0.001），联合组均低于对照组。两组MLIS、SOFA评分均表现为降低趋势（P＜ 0.05）。见表1。

表1 治疗前、后两组MLIS、SOFA评分比较Tab.1 Comparison of MLIS and SOFA scores between the two groups before and after treatment ±s，分

注：与治疗前比较，*P ＜ 0.05

组别MLIS SOFA对照组（n = 52）联合组（n = 52）t值P值治疗后10.47 ± 3.02*7.12 ± 2.91*5.760＜ 0.001治疗前8.17 ± 2.19 8.23 ± 2.24 0.138 0.890治疗后6.33 ± 1.20*5.01 ± 2.19*3.812＜ 0.001治疗前12.55 ± 3.69 12.47 ± 3.20 0.118 0.906

2.2 治疗前、后两组ELWI、PaO2/FiO2两组治疗前ELWI、PaO2/FiO2比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）。两组治疗后ELWI、PaO2/FiO2评分比较，差异有统计学意义（t= 4.469，P＜ 0.001；t=3.023，P＜ 0.01），联合组ELWI低于对照组，PaO2/FiO2高于对照组。两组ELWI表现为降低趋势（P＜ 0.05），PaO2/FiO2表现为升高趋势（P＜ 0.05）。见表2。

表2 治疗前、后两组ELWI、PaO2/FiO2比较Tab.2 Comparison of ELWI and PaO2/FiO2 between the two groups before and after treatment ±s

注：与治疗前比较，*P ＜ 0.05

组别ELWI（mL/kg）PaO2/FiO2对照组（n = 52）联合组（n = 52）t值P值治疗后192.54 ± 36.58*215.63 ± 41.17*3.023 0.003治疗前13.25 ± 3.37 13.36 ± 3.54 0.162 0.871治疗后11.09 ± 2.54*9.33 ± 1.27*4.469＜ 0.001治疗前142.41 ± 25.49 143.63 ± 24.10 0.251 0.802

2.3 治疗前、后两组WBC、NEUT%两组治疗前WBC、NEUT%比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组治疗后WBC、NEUT%比较，差异有统计学意义（t= 2.528，P＜ 0.05；t= 4.313，P＜ 0.001），联合组均低于对照组。两组WBC、NEUT%均表现为降低趋势（P＜ 0.05）。见表3。

表3 治疗前、后两组WBC、NEUT%比较Tab.3 Comparison of WBC and NEUT% between the two groups before and after treatment ±s

注：与治疗前比较，*P ＜ 0.05

组别WBC（×109/L）NEUT%对照组（n = 52）联合组（n = 52）t值P值治疗后69.41 ± 6.52*63.33 ± 7.80*4.313＜ 0.001治疗前12.14 ± 3.65 11.98 ± 3.80 0.219 0.827治疗后10.22 ± 2.65*9.14 ± 1.57*2.528 0.013治疗前80.91 ± 7.20 79.68 ± 8.25 0.810 0.420

2.4 治疗前、后两组ESM-1、suPAR、IL-6水平两组治疗前ESM-1、suPAR、IL-6水平比较，经t检验，差异无统计学意义（P＞ 0.05）。两组治疗后ESM-1、suPAR、IL-6水平比较，经t检验，差异有统计学意义（t= 7.901，P＜ 0.001；t= 3.938，P＜ 0.001；t=5.265，P＜ 0.001），联合组均低于对照组。两组ESM-1、suPAR、IL-6水平均表现为降低趋势（P＜0.05）。见表4。

表4 治疗前、后两组ESM-1、suPAR、IL-6水平比较Tab.4 Comparison of ESM-1，suPAR and IL-6 levels between the two groups before and after treatment ±s

注：与治疗前比较，*P ＜ 0.05

组别ESM-1（ng/mL）治疗前3.54 ± 0.78 3.60 ± 0.75 0.400 0.690治疗后0.60 ± 0.11*0.47 ± 0.14*5.265＜ 0.001对照组（n = 52）联合组（n = 52）t值P值治疗后2.51 ± 0.68*1.70 ± 0.29*7.901＜ 0.001 suPAR（ng/mL）治疗前18.54 ± 4.17 18.62 ± 5.33 0.085 0.932治疗后14.20 ± 3.01*12.01 ± 2.65*3.938＜ 0.001 IL-6（ng/L）治疗前0.89 ± 0.11 0.91 ± 0.12 0.886 0.378

2.5 两组恢复速度及预后情况两组机械通气时间、ICU住院时间比较，差异有统计学意义（t=2.300，P＜ 0.05；t= 2.642，P＜ 0.05），联合组均短于对照组。两组28 d病死率比较，差异有统计学意义（χ2= 4.833，P＜ 0.05），联合组低于对照组。见表5。

表5 两组恢复速度及预后情况比较Tab.5 Comparison of recovery speed and prognosis between the two groups ±s

组别对照组（n=52）联合组（n=52）t/χ2值P值机械通气时间（d）10.57 ± 2.33 9.21 ± 3.57 2.300 0.023 ICU住院时间（d）11.48 ± 2.51 10.03 ± 3.06 2.642 0.010 28 d病死率［例（%）］15（28.85）6（11.54）4.833 0.028

2.6 不良反应两组治疗期间均未发生严重不良反应。

3 讨论

ARDS是脓毒症最严重的并发症之一，其发病机制尚未完全阐明，涉及感染、炎症、氧化应激、内皮损伤及凝血异常等多个环节，与肺泡上皮细胞和毛细血管内皮细胞损伤、肺间质水肿、肺微血栓形成、肺表面活性物质缺乏及功能障碍等因素相关，同时“瀑布式”炎症反应及氧化应激也会加剧血管内皮损伤［10-11］。机体感染后释放的内毒素激活多重炎症通路，导致suPAR、IL-6等炎症介质大量释放，诱导中性粒细胞生成并滞留于肺毛细血管内皮细胞中，分泌大量的中性粒细胞弹性蛋白酶（neutrophil elastase，NE），NE可降解肺泡上皮细胞及毛细血管内皮细胞基底膜，破坏肺泡-毛细血管屏障，增加肺水分渗出，同时降解肺表面活性物质，减少肺表面活性物质数量及活性，导致肺顺应性降低及通气/血流比例失调，并影响补体系统、促进白细胞黏附分子表达、释放炎症介质、诱导凝血和纤溶异常等多个生物过程，最终导致ARDS［12-13］。

ESM-1是一种内皮细胞特异性分子，主要由肺毛细血管内皮细胞分泌，参与炎症反应和血管通透性的调节，在脓毒症所致ARDS中发挥了重要的作用，可作为ARDS的生物标志物和治疗靶点［14］。suPAR是一种在炎症和免疫过程中产生的可溶性蛋白质，高水平suPAR与ARDS炎症反应强度和组织损伤程度有关，被认为具有预测和评估该病严重程度的作用［15］。本研究显示，治疗后联合组MLIS评分、SOFA评分、ELWI、WBC、NEUT%、ESM-1、suPAR、IL-6低于对照组，PaO2/FiO2高于对照组，提示西维来司他钠联合乌司他丁可减轻肺损伤、炎症反应，改善血气指标及ELWI。西维来司他钠是一种选择性NE抑制剂，可通过选择性抑制NE活性，减少中性粒细胞的活化和NE的释放，从而减轻肺部炎症和损伤［16-17］。但其作为一种辅助治疗药物，可能存在一些局限性，通常需与其他治疗措施或药物结合使用，以实现综合治疗的效果，改善患者预后。乌司他丁是一种新型嘌呤核苷酸磷酸化酶抑制剂，可抑制白细胞活化和趋化，并减少炎症介质的释放，从而减轻肺部炎症损伤及炎症介质引起的肺泡渗漏；抑制凝血和纤溶系统的活化，减少内源性凝血物质的生成和肺血栓形成，从而改善肺部血运和氧合功能；具有抗氧化作用，减轻氧自由基对肺组织的损伤，并增强机体的抗氧化防御系统，从而抑制ARDS进展。HORVÁTH等［18］认为，乌司他丁可降低急性胰腺炎ARDS发生率，并减轻ARDS严重程度。李咏红等［19］开展的一项基础动物实验发现，乌司他丁可通过介导相关炎症信号通路改善ARDS大鼠通气功能，降低肺损伤评分，并显著提高肺泡液体清除率。王宁等［20］进行的临床试验也表明相似的观点。本研究结果证明，西维来司他钠和乌司他丁联合应用于ARDS患者治疗具有协同作用，可增强血管稳定性，降低肺血管阻力，改善肺循环功能，并进一步减少炎症反应，降低肺组织的炎症损伤，有助于改善ARDS患者的肺功能，还可提高氧合能力，改善ARDS患者的呼吸困难症状。

本研究还显示，联合组机械通气时间、ICU住院时间短于对照组，28 d病死率低于对照组，提示西维来司他钠联合乌司他丁可促进患者恢复、改善其预后。分析原因与西维来司他钠联合乌司他丁能够改善微循环状态，增加器官的灌注和氧供，防止器官缺血缺氧有关。此外，两组均未发生严重不良反应，提示乌司他丁的增用并不会导致不良反应的增加。西维来司他钠主要通过肝脏代谢，与细胞色素P-450代谢酶无关，大多被羧酸酯酶水解后与葡萄糖醛酸及硫酸结合后经肾脏通过尿液排泄，其血清蛋白结合率高达99.6%，静脉滴注半衰期为6 ～ 7 h［21］。乌司他丁是一种重组的人源抗体，主要在体内组织中由细胞的酶系统完成降解，不需要通过肝脏的代谢酶进行代谢，因此药物间相互作用的风险较低。LI等［22］对中国11 252例接受乌利那他汀治疗患者的数据进行监测，结果显示其严重不良反应发生率低于5‰，主要集中于皮肤、胃肠道和血液，提示其安全性高。

综上所述，西维来司他钠联合乌司他丁应用于脓毒症所致ARDS中可减轻患者肺损伤及炎症反应，加快恢复速度，改善肺功能及预后，且安全性高。今后需持续改进，为西维来司他钠联合乌司他丁的临床应用提供更为科学的依据。本研究的创新之处在于首次探讨了西维来司他钠联合乌司他丁治疗脓毒症所致ARDS的临床疗效，以及对患者炎症反应、预后的影响。本研究仍存在一些不足和局限性在于，如样本量较小，可能影响结果的稳健性和可信度，且随访时间较短。未设置单用乌司他丁组及空白对照组，下一步的研究方向是，进行多中心的临床试验，验证西维来司他钠联合乌司他丁治疗脓毒症所致ARDS的疗效和安全性，以及对患者的长期预后的影响。此外，探索西维来司他钠和乌司他丁的最佳用药剂量、时间和疗程，以及与其他药物的配伍情况，优化治疗方案。