由“肠-骨轴”探讨从“阳明系统”防治骨质疏松症

余彧 向婷 王官林 杨利学*

1.陕西中医药大学,陕西 咸阳712000

2.陕西中医药大学附属医院,陕西 咸阳712000

骨质疏松症(osteoporosis,OP)是一种代谢紊乱性骨病,其发病因素复杂,特征是骨骼结构破坏、骨脆性增加和骨量减少[1]。其典型症状为疼痛伴随运动功能障碍。据相关调查发现,在OP诱发骨折前,很少会有患者进行治疗,故OP又有“寂静的杀手”之称,因而在所有诱发骨折的疾病中,OP发生率最高[2]。随着人口老龄化程度的不断推进,OP的发病率也居高不下[3]。在中医学中,OP归属于“骨痿、骨极、骨枯”的范畴。中医药以其便捷、副作用小、用药灵活等特点,在临床中治疗OP疗效甚佳。

1 阳明系统

1.1 六经中的阳明系统

“阳明”这一概念首先是由《素问·至真要大论》提出。其中的“阳明”意为“两阳合明也”。在《黄帝内经》中,“阳明”本位为胃与大肠。而“阳明燥土得阴则行”,脾胃互为表里,《素问·太阴阳明论》有言“胃纳水谷,借脾气运行……土者生万物而法天地……”,指出了脾胃一体,二者在生理病理上的联系不可分割。《灵枢·本输》有言“大肠,小肠皆属于胃”,更指出大小肠与胃的关系。六经系统中“阳明”包括了足阳明胃经、手阳明大肠经,同时概括了足阳明经筋的络属,在脏腑上与脾胃和大小肠直接相关。“阳明”在经络系统中与多条经脉相关。其中足厥阴、手足太阴和手太阳经与足阳明胃经相连; 手太阴经则与手阳明大肠经相连;手少阴经与手太阳小肠经相连;足阳明经则和足太阴脾经相连。此外,阳明经之所以通络全身,一方面因为胃经与冲脉会于气街,《灵枢·逆顺肥瘦》认为其通络全身与冲脉 “渗诸阳”“渗三阴”密不可分。一方面足阳明经筋“其支者合少阳上合于太阳”,在此过程中也起到了沟通联络的作用。另外《素问·痿论》指出“宗筋主束骨而利机关”,揭示了四肢骨骼与宗筋的关系,而人身九脉会于宗筋[4]。《素问·痿论》又说“阳明总宗筋之会”,正体现了阳明之脉为五脏六腑之海,气血之源,主润宗筋特点。宗筋及各经脉由阳明经联结并受到脾胃的水谷精气滋养,这个过程对骨痿发病有重要意义。

1.2 五运六气中的阳明系统

《素问·阴阳离合论篇》提出“阳明阖降”的观点。从天地气运来说,自然界中的燥金之气属于阳明。一年的气机运动包含了秋分到立冬在内的4个节气,即五之气,大气于秋时始降,即为阳明。对于阳明燥金之气,《圆运动的古中医学》中如是言:“经秋气之收敛,正当下降……”[5],因此,阳气阖降,两阳合明之气在自然界中呈现出天地间一片清明之象。天人交感呼应,天地六气也与人体气机相对应。阳明的燥金之气正集中体现其阖降之性,与人体对应,阳明也代表了以其阖降机能为中心的气机运转系统。阳明为阖,属外门,阳明之气在外为卫气,阻挡虚邪贼风,在内含胃气,使后天气血源于阳明,又终于阳明。两阳相合之阳明在三阴三阳中为阳气的终末阶段。因此,阳明为阖,阖即屏障,即通道,沟通内外,为阳之阖。从整体出发,阳明应该是一个更为广泛的概念,阳明系统还应该包含了人体中具有阖降之机的脏腑与经脉。根据气一元论的观点,其阳明阖降的脏腑系统包括肺、胆、胃、大肠; 经脉系统包括肺经(太阴辛金之气),胃经(阳明戊土之气),心包经(厥阴相火之气),心经(少阴丁火之气),胆经(少阳甲木之气),膀胱经(太阳壬水之气),上述脏腑经脉的气运状态皆归属于广义阳明[6]。正如李可先生[5]所说:“阳明之降,乃人身最大降机。”并将其统称为“阳明大降机”。

在20世纪80年代肖德馨[7]提出“阳明系统”,将六经理念用系统方法学进行剖析,认为人体是一个整体系统,以六经为经纪,内外交相呼应,表里相互关联,其中“阳明”也是指人体的阳明系统,其内涵包括脏腑、官窍、形体、皮部、阳明经络等诸多内容。赵进喜[8]则从阳明功能出发,提出阳明系统为脾胃和肠道为中心的通降、化物、传导等生理功能的集合。虽然二者对阳明系统的认识各有侧重,但是对阳明系统在生理结构与生理功能的广泛性上保持着一致观点。

综上,阳明系统是以中土脾胃为中心,以气机阖降为联络,辐射到多个脏腑与经络的功能系统。阳明系统学说被诸多学者用以探讨个人体质[9],或者探讨如骨痿、失眠等疾病诊断[10]以及各类疾病如阳痿、骨枯的治疗[11-12]。但是不论是单一的阳明经脉还是单一的胃腑都无法独立完成这个过程,只有在整个“阳明系统”的协同作用下才能完成。

2 关于“肠-骨轴”

肠道菌群(gutmicrobiota)在人体的微生物群中占绝大多数,细菌占据其中的主导地位。随着对肠道菌群的认识不断深入,研究发现,肠道菌群对骨代谢也许存在重要影响,即“肠-骨轴”[13]。

2.1 肠道微生物的代谢产物与骨代谢

肠道代谢物如氧化三甲胺(TMAO)、短链脂肪酸(SCFA)、5-羟色胺(5-HT)等都在不同程度上影响着骨代谢。TMAO 可以减缓骨髓间充质干细胞(BMSCs)增殖,同时也诱导促进BMSCs成骨分化,下调Runx2和OPN等成骨分化蛋白的表达[14]。SCFA可以下调TRRAF6和NFATc1,同时因其含有的丙酸盐以及丁酸盐可以通过抑制破骨细胞生成和骨吸收来增加骨密度,进而延缓OP进程。Yano等[15]研究也证明,无菌小鼠5-HT水平降低,小梁骨体积/组织体积增加。

2.2 肠道微生物内分泌与骨代谢

肠道菌群在人体内扮演着虚拟的内分泌器官的角色,其部分激素的失调对骨丢失存在一定影响,在此基础上可双向影响骨形成[16]。如由肠道分泌的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)和糖素样肽1(GLP1)双向影响着骨重塑[17]。而同源的GLP2仅对骨吸收有影响[18]。甲状旁腺素也影响着骨吸收。有研究发现,在小鼠实验中,通过触发持续性甲状旁腺激素,可以调节如OPG/RANK等信号通路,募集生成性Th17细胞而导致骨丢失[19]。

2.3 肠道微生物免疫反应与骨代谢

肠道菌群变化可以引起全身或者局部的免疫反应[20]。调节性T细胞(Treg)和辅助型T细胞(Th17)可通过调节TGF-β信号通路影响骨稳态[21]。Hao等[22]研究发现,CD4+T细胞亚型Th17细胞可因肠道微生物的紊乱而产生、分化,分泌IL-17a、IL-1、IL-6和TNF,破骨细胞因此形成。骨髓CD8+T细胞可在Treg刺激下产生增强成骨分化的Wnt10b 蛋白[23]。Jia等[24]研究证明,胃内益生菌给药可恢复Th17/Treg细胞平衡,同时使抗炎因子TGF-β和IL-10分泌增加,减少骨吸收。

2.4 肠道屏障与骨代谢

黏液层、肠道菌群、免疫细胞、单层肠道上皮细胞组成了肠道屏障[25],各类OP模型中均存在屏障受损特征,主要表现为出紧密连接蛋白破坏、肠绒毛形态出现不同程度的改变以及肠道通透性增加等[26-27]。Ma等[28]研究显示,大鼠经过卵巢摘除(OVX)后,其肠道菌群功能和结构均发生显著改变,在紧密连接蛋白表达下降的同时可见回肠上皮绒毛缩短,使得肠上皮屏障通透性受损,免疫通路被激活,CD4+T细胞分化受刺激而增强,破骨细胞形成。

肠道微生物的正常生理活动是“肠-骨轴”的生理基础,而中医里没有“肠道菌群(肠道微生物)”这一概念,但肠道菌群在生理功能上与中医的中土脾胃有颇多重合之处。“肠-骨轴”在细胞生物学层面表达了从肠道菌群到骨代谢的链式关系,而在阳明系统中“肠-骨轴”也可以引申为从中土脾胃出发到骨的各种关系。这些关系反过来也对维持阳明系统的正常运行极为重要。

3 阳明系统与骨质疏松症

3.1 从“阳明气阖”论治骨痿

《素问·痿论篇》对于痿证的病机归纳为“五脏内热虚损”,五脏内热、精气亏损会导致筋骨肌肉失养。而“肺热叶焦”又是五脏之热重要发病因素,明确了痿躄的病机纲领为肺焦叶燥。《素问·阴阳应象大论篇》记载:“西方生燥,……在脏为肺。”此处一是符合“治痿独取阳明”的原则,所谓独取阳明是指从阳明系统出发,把握各脏腑经脉的相互关系,而不是单独取阳明经或者脏腑;二是肺气肃降,契合地圆融于“阳明气阖”的理论体系当中。吕英等[29]也以为阳明大降机中肺之降是不可或缺的一环,肺降在阳明体系中也当属化源之本。而且《灵枢·经脉》也提及肺经下络大肠,作为互为表里的手阳明大肠经与手太阴肺经。二者在病理上也相互影响。阳明易化燥,容易伤津耗气,既会影响大肠,也会累及肺脏。从气机而言,胃腑与肺均属于广义阳明,胃腑为精血津液生化之源,肺为精血津液转输之始,精血津液在二者的作用下输布于脏腑、筋脉、骨肉。阳明为气血之大汇,其气阖降对脏腑形体至关重要[30]。阳明阖降在气机上统一了胃肠与肺,二者生理功能正常对骨质疏松的防治有重要意义,印证了阳明系统也存在着“肺-胃肠-骨轴”,其中胃肠与肺相互影响,二者在生理病理上共同影响着骨质疏松的进展。苏积亮等[31]研究显示肺病会通过影响肠道菌群而引发骨质疏松。也有研究表明[32],缺氧会影响RANKL或者OPG系统,减少骨组织中的OPG mRNA的表达,增加RANKL mRNA的表达,从而影响骨代谢。

3.2 从“土克水”论治骨质疏松

“骨肉不相亲”由《灵枢·经脉篇》提出,意在阐明骨肉之间的相互依存的关系,病理上“骨痿”和“肉痿”互为因果,此理论也被诸多医家应用至OP临床治疗中[33]。就五行关系而言,“骨痿”与“肉痿”的病因病机属于“土克水”。从病机而言,“土克水”在“骨痿”的进展中有着不同的表现形式:脾胃虚则易生湿,湿性趋下,溜于肝肾,阴伤化火易内伐,土克水则骨无力,从而诱发“骨痿”。李东垣[34]也认为“脾胃虚弱,……下流乘肾,土克水……是为骨痿”; 另一方面,脾胃亏虚,从五行而言土虚不生金,金不生水,则肾精生化少源,“骨枯”加快发展到“骨痿”; 脾胃中土亏虚,中气虚衰,中气衰则湿滞,燥湿不济则阳明燥盛而太阴湿盛,过燥易伤精,精伤易骨痿,湿盛易伤肉,“肉痿”与“骨痿”相互影响加深;若湿气与阴火交结易生湿热,“燥金受湿热之邪,……痿厥之病大作,……痿软瘫痪不能动。”[35]肌肉对骨骼的保护与脾对肾的滋养是“骨痿”机制中“土克水”的重要内容,也是阳明系统中的“肠-骨轴”的重要体现。在中医治疗中,诸如人参、山药、黄芪等众多补后天药物被证明对于骨质疏松治疗确有疗效。药理研究证明黄芪对腰椎、股骨头等骨密度的提高有显著作用,并且可以明显提高血钙、碱性磷酸酶、磷、骨钙素水平[36]。有研究显示,通过调控肌肉再生和成骨细胞活性,Wnt/β-catenin通路和肌肉生长抑制素可以影响骨和肌肉的“交流”[37]。而且骨骼肌含量与骨密度存在正相关关系。骨反过来也可以影响肌肉,如骨钙素会在运动过程中影响肌细胞因子IL-6的表达,同时β细胞受刺激而增生,并且直接作用于骨骼肌,使肌肉强度增加[38]。

3.3 从“脾为之卫”论治骨质疏松

《灵枢·五癃津液别》言:“心为之主,……脾为之卫。”“脾为之卫”是基于脾的生理功能对其抗邪于外和维持内稳态的高度概括。如前文所述阳明为阖,在外表现为卫气,发挥屏障作用,在内可表现为胃气,生化有源。从整体气机而言,脾气主升而胃气主降,二者升降有常对人体气机正常运转有重要作用,脾胃为气机之枢钮,运行有度有助于卫气的正常卫外。诸如 “四季脾旺不受邪”以及“脾为后天之本”等理论则脱胎于此。“脾为之卫”也揭示了脾与卫气的关系。从营卫关系而言,《灵枢·卫气》说:“精气行于精者为荣气。”荣气即营气,受脾胃运化之精微所生,脾气充沛则营气营养于内而卫气卫守玉外。《灵枢·营卫生会》对卫气与老年病早有阐述:“老者之气血衰,……其营气衰少而卫气内伐。”“营气衰少”对是很多老年病的基本病机,由此引发的“卫气伐内”会导致包括老年骨质疏松在内的多种老年病。在“肠-骨轴”中,肠屏障作为有害微生物与胃肠系统第一道屏障,与中医“脾为之卫”具有极为相似的病理生理意义。研究发现,黏膜保护剂可以通过改善肠屏障,在一定程度上抑制骨丢失,而一些健脾类的中药以及复方被证实可以改善肠屏障,如含有多糖类成分的中药如白术、党参、茯苓等对微生物屏障的保护和肠稳态的改善有一定意义[39]。很多医家认为卫气发挥着中医免疫的作用。如有研究表明与卫气卫外的机制与黏膜免疫功能类似[40];另外有研究认为],一些免疫蛋白是“卫气”正常卫外的物质基础之一[41]。“骨免疫学”的概念应运而生,用以阐述骨代谢与免疫系统的关系,虽然该理论目前仍有较多的研究空间,但是在该理论指导下已经进行从免疫系统出发治疗骨质疏松的临床实践,并取得一定疗效[42]。

4 小结

阳明系统是以中土脾胃为中心,以气机阖降为联络,辐射到多个脏腑(脾、胃、心、心包、肺、胆、大肠、小肠等)与经络的功能系统。“肠-骨轴”一方面从微观层面揭示肠道微生物与骨代谢疾病的联系,另一方面也是阳明系统从中土脾胃出发到骨的各种关系的概括。从阳明系统论治骨质疏松符合中医理论中的“整体观念“和“辨证论治”的特点。本文由“肠-骨轴”探讨从阳明系统防治骨质疏松,应以脾胃为中心,调整肠道菌群,从调畅阳明气机、清肺润燥、健脾实卫、先后天并补等思路出发防治骨质疏松,以期达到“治未病”的作用。虽然目前该研究仍然存在一定缺陷与困难,如对于阳明系统微观实质的相关分子机制研究存在不足,对于临床上从阳明系统防治骨质疏松的相关数据较少,且缺乏指向明确的中医治疗的靶向药物等。但是随着现代分子生物学的发展,基于阳明系统理论的中医药防治骨质疏松的手段必将不断丰富,在临床中减少中医药治疗中的非药因素干扰,为精准治疗骨质疏松提供更多可能。