儿童神经母细胞瘤预后列线图的开发和验证

刘利利,吴毅毅,谷 丽,孙 进

(1.安徽理工大学医学院,安徽 淮南 232001;2.盱眙县人民医院泌尿外科)

神经母细胞瘤是一种起源于神经嵴细胞的胚胎性肿瘤。神经母细胞瘤及其变异型神经节神经母细胞瘤是儿童最常见的颅外实体瘤,占儿童恶性肿瘤的38%[1]。在美国,每年有700～800例新确诊病例,确诊时的中位年龄为16～24个月,高峰出现在婴儿期[2-3]。对于儿童神经母细胞瘤患者来说,低危患者5年总生存时间(overall survival,OS)超过90%,而高危患者的OS则小于50%[4-7]。目前,已经有研究表明年龄、病理分期、组织学类型和分子特征及其他临床病理因素可能影响神经母细胞瘤患者的预后[8]。因此,有必要研究儿童神经母细胞瘤患者的临床特征及预后因素,建立一个包含临床病理学和人口统计学变量综合的预后评估系统。基于多变量回归系数的方程式建立的列线图综合了多种预后因素,能准确地预测儿童神经母细胞瘤患者的个体生存期。在这项研究中,使用美国SEER(Surveillance,Epidemiology and End Results)数据库分析了儿童神经母细胞瘤患者的临床病理特征和预后因素,进一步开发和验证了儿童神经母细胞瘤患者的预后列线图,以更好地预测患者的预后。

1 资料与方法

1.1研究对象 本研究中儿童神经母细胞瘤患者数据来源于美国SEER数据库(网址:https://seer.cancer.gov/)。SEER数据库覆盖大约28%的美国人口,包括人口统计信息和癌症特征,如诊断年龄、性别、种族、收入状况、原发肿瘤部位、肿瘤分级和分期、组织类型、肿瘤-淋巴结-转移(tumor-node-metastasis,TNM)阶段、治疗方式、死亡原因和生存时间等。使用SEER*Stat软件(版本8.3.6)获取2004至2016年间确诊为神经母细胞瘤的2 362例儿童(0～14岁)患者资料。纳入标准:符合国际肿瘤疾病分类第三版(ICD-O-3)的神经节神经母细胞瘤(9 490/3)和神经母细胞瘤(9 500/3)的儿童(0～14岁)患者。排除标准:①多原发肿瘤(n=41);②生存时间未知(n=9)。最后选出2 312例符合条件的儿童神经母细胞瘤患者。

1.2研究变量 在SEER数据库中找到确诊时患者的年龄、性别、种族、原发部位、病理类型、肿瘤分级、SEER分期、肿瘤大小、手术、放疗、化疗、死亡原因和生存时间的具体信息。随访的起点是诊断日期,终点是患者死亡或截至2016年12月的最后1次随访日期。OS对应于从确诊之日到死于任何原因或随访结束的时间长度。在分析癌症特异生存时间(cancer-specific survival,CSS)时,需排除其他原因相关的死亡病例。

1.3统计分析 使用Kaplan-Meier曲线评估儿童神经母细胞瘤的OS和CSS,并用log-rank检验分析曲线之间的差异。采用单因素和多因素Cox回归模型评估儿童神经母细胞瘤的危险比(hazard ratios,HR)和95%可信区间(confidence interval,CI),分析影响儿童神经母细胞瘤预后的独立因素。使用R软件构建基于性别、年龄、种族、原发部位、病理类型、分级、SEER分期、肿瘤大小、手术、放疗和化疗因素的列线图。使用一致性指数(consistency index,C-指数)、曲线下面积(area under the curve,AUC)和决策曲线分析(decision curve analysis,DCA)对列线图的预测性能进行了评估。受试者工作特性(receiver operating characteristic,ROC)曲线用来确定AUC的大小。C-指数和AUC统计值介于0.5(无区分)和1(完全区分)之间,C-指数和AUC值越高,表明预后模型越好。DCA用于从临床结果角度评价列线图的净效益预测模型。采用Bootstrap法(每次抽样800例,重复1 000次)对整个队列进行评估,并对1年、3年和5年的OS和CSS进行校准。使用SPSS 24.0版进行Kaplan-Meier曲线、单因素和多因素Cox回归分析,统计软件包R 3.5.3版(http://www.r-project.org/)和R软件包rms、survival、formage、pROC、ggplot2和rmda进行列线图的构建、评估和校准。以P<0.05(双侧)为差异有统计学意义。

2 结果

2.1儿童神经母细胞瘤患者的临床病理学特征 在2 312例患者中,大多数患者发病集中在年龄1岁～(51.95%)、白人(76.08%)。肿瘤常见原发肾上腺(48.23%)、远处分期(48.10%)和肿瘤>5 cm(49.78%)。此外,大多数患者接受手术治疗(76.90%)和化疗(66.00%)。见表1。

表1 本研究中儿童神经母细胞瘤患者的临床病理学特征

2.2儿童神经母细胞瘤患者OS和CSS的预后因素 采用单因素和多因素Cox回归模型分析儿童神经母细胞瘤患者OS和CSS的相关因素。单因素Cox回归分析显示年龄、种族、原发部位、病理类型、分级、SEER分期、肿瘤大小、手术、放疗和化疗是儿童神经母细胞瘤患者OS和CSS的相关因素(均为P<0.01)。考虑到性别也会影响患者的预后,将上述所有因素和性别纳入多因素Cox回归分析后发现,只有年龄、原发部位、分级、SEER分期、手术和化疗是儿童神经母细胞瘤患者OS和CSS的独立危险因素。见表2～3、图1～2。

图1 不同危险因素儿童神经母细胞瘤患者的总生存率曲线图

图2 不同危险因素儿童神经母细胞瘤患者的癌症特异生存率曲线图

表2 儿童神经母细胞瘤患者总生存时间(OS)的单因素和多因素Cox分析

表3 儿童神经母细胞瘤患者癌症特异生存时间(CSS)的单因素和多因素Cox分析

2.3构建儿童神经母细胞瘤OS和CSS的预后列线图 在整个队列中,基于多因素Cox回归的预后相关因素,构建了儿童神经母细胞瘤OS和CSS的预后列线图。列线图上相关变量的每个子类型对应于“积分”尺度上的一个点。通过与每个变量相关联的分数相加,并将“总分”投影至列线图上,可以估计患者1年、3年和5年OS和CSS的概率。列线图中每个变量对应的直线长度表示预测变量对生存结果影响的大小。不管是在OS还是CSS中,分级对生存结果的影响都是最大,其次是SEER分期和年龄。见图3。

图3 儿童神经母细胞瘤OS和CSS的预后列线图

2.4列线图的验证和校准 根据列线图计算了每个患者对应的数值,对OS和CSS时间依赖的ROC曲线分析表明,列线图有着较好的预测OS和CSS能力(OS的AUC=0.824,95%CI:0.805-0.843;CSS的AUC=0.836,95%CI:0.818-0.854)。此外列线图预测OS和CSS的C-指数分别为0.778(95%CI:0.758-0.798)和0.801(95%CI:0.781-0.821)。以上结果表明,列线图在预测儿童神经母细胞瘤OS和CSS时具有较高的灵敏度。采用DCA分析评估列线图的临床应用,结果表明,在较宽的OS和CSS阈值(0～83%)下,列线图有着较好的临床实用性。此外,校准了整个队列的1年、3年和5年的OS和CSS列线图。结果表明,列线图的预测结果与实际观测结果有良好的一致性。见图4～5。

图4 ROC曲线和DCA曲线检测列线图的预测能力

图5 预测儿童神经母细胞瘤患者1年、3年和5年的OS和CSS列线图的校正图

3 讨论

本研究使用SEER数据库回顾性分析了2004至2016年诊断为儿童神经母细胞瘤患者的临床特征,并建立了一个可视化的预后列线图,以预测儿童神经母细胞瘤OS和CSS。单因素分析结果显示年龄、种族、原发部位、病理类型、肿瘤分级、SEER分期、肿瘤大小、手术、放疗和化疗是影响儿童神经母细胞瘤患者OS和CSS的相关因素。多因素Cox回归分析结果显示,年龄、原发部位、肿瘤分级、SEER分期、手术和化疗是儿童神经母细胞瘤患者预后的独立危险因素。此外,基于多因素Cox回归相关预后的因素,绘制了儿童神经母细胞瘤患者的预后列线图,并使用C-指数、AUC和 DCA对列线图的预测性能进行了评估。结果显示构建的列线图在预测1年、3年和5年OS和CSS时,与实际生存率有着良好的一致性。

神经母细胞瘤是婴幼儿常见的恶性肿瘤,主要发生于肾上腺,其次为后腹膜、纵隔等部位,其临床进展较为迅速,病死率较高。目前,已有研究报道神经母细胞瘤患者的预后因素。张瑶等[9]通过回顾性分析4 561例神经母细胞瘤患者,发现行手术治疗、确诊年龄超过50岁、肿瘤原发灶部位为鼻咽部位、组织学亚型为周围神经系统、化疗情况可以影响患者的预后。王园芝等[10]通过研究596例无MYCN基因扩增的神经母细胞瘤患者的临床资料,发现年龄、DNA倍性和国际神经母细胞瘤分期系统(ISSN)的神经母细胞瘤分期是预后相关的因素。刘裕[11]研究了867例儿童神经母细胞瘤患者,发现年龄、手术方式、组织学类型、放疗和化疗可以明显影响预后。杨婷[12]通过对156例神经母细胞瘤的回顾性研究,发现手术是否完全切除肿瘤、MYCN基因扩增、骨髓转移、骨转移可以显著影响患者的预后。本研究发现年龄、原发部位、肿瘤分级、SEER分期、手术和化疗是儿童神经母细胞瘤患者的预后危险因素,这与之前的研究结果基本一致[13]。

列线图是一种更加直观的预测工具,该模型集成了多种预后因素,可以更好地评估单个患者的生存概率[14-16]。目前,许多癌症列线图已经被开发出来,比传统的TNM系统显示了更准确的癌症预后预测能力[17-19]。此外,列线图允许临床医生在患者中纳入更多的预后因素,能更直观地评估患者的身体状况,以便评估参与临床试验的个性化预测。因此,建立有效可靠的儿童神经母细胞瘤预后列线图,为患者提供个体化治疗具有重要意义。本研究构建的列线图在预测儿童神经母细胞瘤患者1年、3年和5年OS和CSS时,与实际生存率有着良好的一致性。

总之,本研究分析了儿童神经母细胞瘤患者的临床特征及预后因素,并构建了一个可靠实用的预后列线图,可以准确地预测患者的预后情况,为儿童神经母细胞瘤患者的生存提供个体化的风险评估。