基于SEER数据库的乳腺髓样癌预后分析及预测模型构建

陈勇 许正 丁锦华

乳腺髓样癌（medullary breast carcinoma，MBC）是一种罕见的浸润性乳腺癌亚型，发病率较低，不到所有乳腺恶性肿瘤总数的5%[1-2]。基于组织学特征可将MBC 分为典型乳腺髓样癌（typical medullary breast carcinoma，TMBC）和不典型乳腺髓样癌（atypical medullary carcinoma of the breast，AMCB）[3]。MBC 通常采用Ridolfi 标准进行诊断，其中TMBC 的诊断要点包括：（1）主要呈现细胞合胞生长,模式占比超过75%；（2）在显微镜下表现为包膜完整且边界清晰；（3）无导管内成分；（4）中度至显著的弥漫性单核细胞间质浸润；（5）核级别为1 或2；（6）无微小腺样特征。如果符合第一要点，并且存在最多2 个非典型特征，则可以诊断为AMCB[4]。尽管MBC 的免疫组化结果通常以三阴性表型为主，但过去的研究表明，与浸润性导管癌（invasive ductal carcinomas，IDC）相比，MBC 具有较好的预后[5-8]。临床关于TMBC 和AMCB 的预后仍存在争议。Jensen 等[9]对丹麦一家医院24 年内的60 例MBC 病例进行了回顾性研究，结果表明，与AMCB 相比，TMBC表现出较好的生存优势。Mateo 等[10]基于美国全国癌症数据库（national cancer database，NCDB）进行的研究结果显示，相比于TMBC，AMCB 在临床表现、治疗和预后方面没有明显的差异，但未就不同地区、不同人群差异展开研究。本研究基于美国国家癌症研究所监测、流行病学及结局项目（the surveillance,epidemiology and end results，SEER）数据库信息比较TMBC 与AMCB的临床病理特征和生存差异，构建和验证MBC 患者的预后预测模型，为MBC 患者提供更加个体化的治疗决策支持，从而改善患者的预后和生存质量。

1 资料和方法

1.1 资料来源和纳排标准 收集SEER 数据库（https://seer.cancer.gov/seerstat/）中2004 年1 月1 日至2017 年12 月31 日诊断为MBC 的2 174 例患者资料，其中TMBC 2 017 例，AMCB 157 例。纳入标准：（1）年龄＞20岁；（2）经病理学诊断为MBC（ICD-O-3 代码为8510/3、8512/3、8513/3）；（3）原发部位为乳腺；（4）原发侧为单侧。排除标准：（1）美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）分期、淋巴结状态信息未知者；（2）死亡或尸检时诊断为乳腺癌的患者。鉴于SEER 数据库在2010 年之前不包含人类表皮生子因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）信息，为了确保样本量足够充分，将HER2 信息未知的患者也纳入到研究中。该研究资料来源于开放获取数据库，免除伦理审批。

1.2 统计学处理 采用SPSS 25.0 和R 4.2.2 统计软件。计数资料用频数和构成比表示，采用χ2检验比较两组患者的人口统计学和临床病理特征差异。采用Kaplan-Meier 法绘制生存曲线，采用log-rank 检验分别比较两组患者总生存期（overall survival，OS）和乳腺癌特异生存期（breast cancer-specific survival，BCSS）的差异。采用Cox单因素回归分析影响MBC患者OS的危险因素，计算风险比（hazard ratio，HR）以及相应的95%CI，采用Cox 多因素回归分析独立危险因素，采用列线图构建预后模型。绘制ROC 曲线和校准曲线评估预测模型的效能和准确度，使用决策曲线（decision curve analysis，DCA）评估预测模型在不同阈值下的决策效果，比较预测模型和AJCC 分期系统预测的净收益。在单因素分析中，综合考虑统计显著性和实际意义，双侧P＜0.10 为差异有统计学意义，其余双侧P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 TMBC 和AMCB 患者临床病理特征比较 2 174例MBC 患者中，TMBC 患者2 017 例（7.22%），AMCB 患者157 例（92.78%）。 两组患者的年龄、性别、婚姻状况、种族、原发侧、分级、AJCC 分期、淋巴结状态、雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）、HER2 状态、手术、放疗、化疗和肿瘤大小等临床病理特征比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

表1 TMBC 与AMCB 患者临床病理特征比较[例（%）]

2.2 TMBC 和AMCB 患者的生存比较 生存曲线分析结果显示，两组患者OS 和BCSS 比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见图1。亚组分析结果显示，在肿瘤直径＞5 cm 的亚组中，AMCB 患者OS 较差（P＜0.05），见图2。

图1 两组患者总生存期和乳腺癌特异生存期比较（A：总生存期；B：乳腺癌特异生存期）

图2 两组患者总生存期的亚组分析（A：年龄＜50 岁；B：年龄≥50 岁；C：已婚；D：未婚；E：淋巴结阳性；F：淋巴结阴性；G：肿瘤直径＜2 cm；H：肿瘤直径为2～5 cm；I：肿瘤直径＞5 cm；J：HER2 阳性；K：HER2 阴性；L：HER2 未知）

2.3 MBC 患者预后模型的构建和验证 将MBC 患者按7∶3 的比例随机分配到训练组和验证组，两组临床病理特征比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表2。对训练组患者变量进行单因素分析，结果发现年龄、婚姻状况、原发侧、AJCC 分期、淋巴结状态、PR、放疗、化疗和肿瘤大小等9 个因素与患者OS 有关（均P＜0.10），见表3。多因素分析结果显示，年龄、婚姻状况、AJCC 分期、淋巴结状态、化疗和肿瘤大小是影响MBC 患者OS 的独立危险因素（均P＜0.05），见表4。基于这些独立危险因素构建预测MBC 患者1、3 和5 年OS 的列线图，见图3。

图3 乳腺髓样癌1、3、5 年总生存率的列线图

表2 训练组和验证组的临床特征比较[例（%）]

表3 影响MBC 患者OS 的单因素分析

表4 影响MBC 患者OS 的多因素分析

2.4 模型预测效能的评价 预测1、3、5 年OS 的ROC曲线显示，训练组AUC 分别为0.844、0.777 和0.727，验证组AUC 分别为0.891、0.675 和0.714。见图4。训练组和验证组1、3、5 年OS 的校准曲线结果显示，模型的预测结果与实际观察结果具有良好的一致性，见图5。DCA 表明，该预测模型能够在不同患者风险阈值下评估其性能，进而确定最佳决策，见图6。

图4 列线图预测1、3、5 年总生存率的ROC 曲线（A：训练组；B：验证组）

图5 列线图预测总生存率的校准曲线（A：训练组1 年总生存率；B：训练组3 年总生存率；C：训练组3 年总生存率；D：验证组1 年总生存率；E：验证组3 年总生存率；F：验证组5 年总生存率）

图6 列线图预测总生存率的决策曲线（A：训练组1 年总生存率；B：训练组3 年总生存率；C：训练组3 年总生存率；D：验证组1 年总生存率；E：验证组3 年总生存率；F：验证组5 年总生存率）

3 讨论

MBC 在临床上较为罕见，既往研究证明MBC 预后要优于其他的乳腺癌组织学类型[11]。1977 年Ridolfi 明确了MBC 的定义，并提出了TMBC 和AMCB 明确的诊断标准（6 项基本标准）[4]。由于MBC 发病率低，其中AMCB 更是罕见，因此获取足够样本量非常困难。目前关于这两者的研究相对较少，且对其预后差异仍存在争议。SEER 数据库数据来源广泛且收录了多维度数据，可满足MBC 的预后研究。本研究显示，TMBC 与AMCB 在临床病理特征、OS 以及BCSS 方面比较，差异均无统计学意义。以部分临床病理特征作为自变量进行亚组分析。结果显示，在年龄、婚姻状况、HER2状态和淋巴结状态等亚组中，两组患者的OS 比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。但对于肿瘤直径＞5 cm 的亚组，TMBC 患者的预后明显优于AMCB（P＜0.05）。需要注意的是，由于亚组的样本数量不足，因此该结果并不一定可靠。Mateo 等[10]利用NCDB数据库将IDC 作为参考点，比较了TMBC 与AMCB 的OS，结果显示TMBC 与AMCB 在预后方面相似，并且都优于IDC。值得一提的是，该项研究随访期长达10年，但并未涉及BCSS 的分析，也未进行亚组研究。在最近的一项研究中，Qin 等[12]利用SEER 数据库分析了激素受体状态对MBC 患者预后的影响，结果显示激素受体阴性的AMCB 患者，生存率明显低于TMBC 患者。这种差异很可能是由于样本筛选条件的不同所致。本研究在两者生存情况没有明显差异的前提下进一步进行亚组分析，并证实AMCB 和TMBC 患者的预后相似。基于这一结论，本研究将两组患者合并起来以分析MBC 的危险因素并构建用于预测预后的列线图。列线图可以通过整合多种临床变量来计算产生临床事件的概率，已被发现优于肿瘤-淋巴结-转移（tumor-node-metastasis，TNM）分期系统[13-15]。本研究中，年龄较小且淋巴结阴性的患者表现出较好的预后，这与Dai 等[16]的研究结果一致。单因素和多因素分析显示，AJCC 分期是影响OS 的独立危险因素，分期越高，预后风险也越高。殷清华等[17]对38 例MBC 患者的分析显示，肿瘤直径＜2 cm 和＞5 cm 的患者生存率要略高于2～5 cm 的患者，但本研究发现生存风险与肿瘤大小呈正相关，这可能是样本量不同所致。婚姻状况是OS 的独立危险因素。Ding 等[18]通过SEER 数据库分析了婚姻对乳腺癌预后的影响，结果显示已婚患者无论之前的婚姻状况如何，OS 和BCSS 均优于未婚患者。同时，Guan 等[19]的研究指出未婚患者在心血管死亡风险上相较已婚患者要高。此外，ER 和PR 阳性通常被认为是乳腺癌预后良好的因素，因为患者可能从内分泌治疗中获益[20-23]。但本研究结果表明，ER 和PR 的状态与患者预后无关。放疗和化疗都是治疗浸润性乳腺癌不可或缺的手段。Lim 等[24]的多因素分析结果显示，化疗能够显著改善MBC 患者OS（P=0.007）和BCSS（P=0.009），但在肿瘤直径较大（＞2 cm）的患者中，化疗效果受到限制。Aihara 等[25]的研究指出，ER和HER2 阴性的MBC 患者死亡风险约为IDC 患者的一半。此外，术后化疗被证实能够有效降低患者的死亡率和复发率。但在Dai 等[16]的研究中，无论是放疗还是化疗，均与MBC 患者预后无关。本研究发现，化疗对MBC 患者的预后可起到改善作用，而放疗与预后无关。使用Cox 回归模型对MBC 患者的OS 进行单因素和多因素分析，结果发现年龄、婚姻状况、AJCC 分期、淋巴结状态、化疗以及肿瘤大小均是影响OS 的独立危险因素；并由此建立MBC 患者预后的预测模型。ROC曲线和校准曲线都表明列线图对患者1、3 和5 年OS有良好的预测能力，DCA 分析显示列线图的临床应用价值优于AJCC 分期。

本研究还存在一定局限。首先，由于SEER 数据库中没有关于内分泌治疗、靶向治疗和化疗方案的具体信息，因此模型无法为MBC 患者提供更全面的治疗方案。其次，由于排除了一些信息不完整的患者，研究可能存在选择偏倚，并且也会对样本量造成限制。未来仍需利用更大规模的样本，并综合考虑更全面的临床病理特征和治疗方案，以构建更为理想的预测模型，从而为MBC 患者提供个体化的治疗方案。