双能量CT 列线图预测甲状腺乳头状癌大容量中央区淋巴结转移的临床价值

陈春妙 林桂涵 陈炜越 应海峰 程枫 纪建松

甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）是一种常见的甲状腺肿瘤，约占所有甲状腺癌新发病例的90%[1]。大多数PTC 有相对惰性的生物学行为且预后良好，但仍有30%～80%的患者在确诊时便存在中央区淋巴结转移（central lymph node metastasis，CLNM），这被证实是导致高复发率和低生存率的独立风险因素[2-3]。近年来，随着个体精准化治疗理念的提出，临床上对于PTC 患者颈部淋巴结的管理方式也逐渐由单一状态开始向多元性特征（如数量、位置、大小及比例等）转变，这其中以淋巴结转移数量最为关键。根据淋巴结转移数量的不同，CLNM通常分为小容量（≤5 枚）和大容量（＞5 枚）转移[4-6]。先前研究表明，术前诊断大容量CLNM 的患者，建议进一步行预防性颈侧区淋巴结清扫术或辅助性131碘治疗；而对于小容量CLNM 的患者，仅需常规术后随访即可[7-8]。此外，2017 年美国甲状腺协会（American thyroid association，ATA）指南提出小容量与大容量CLNM 的PTC 患者在术后复发率上存在明显差异，中位数分别为2%和19%[9]。因此，术前准确识别PTC 是否发生大容量CLNM 对于临床决策和预后预测至关重要。在临床实践中，由于颈部解剖复杂以及气管内气体干扰等因素，超声或CT 对CLNM 的检出率并不理想[10-11]，因此预防性中央区淋巴结清扫术已作为PTC 患者的标准术式，但这也增加了甲状旁腺功能减退和喉返神经损伤的风险[12]。与常规CT 相比，双能量CT 能够运用多参数、多维度分析定量模式，量化反映组织的化学成分信息和血流动力学特点，从而为疾病鉴别和预后评估提供重要依据[13]。本研究旨在探讨基于双能量CT 的列线图在术前预测PTC 患者大容量CLNM 的价值。

1 对象和方法

1.1 对象 收集温州医科大学附属第五医院2017 年9 月至2022 年12 月收治的术前接受双能量CT 检查的甲状腺肿瘤患者。纳入标准：（1）经术后病理检查证实为PTC；（2）接受中央区淋巴结清扫术；（3）临床病理资料完整。排除标准：（1）合并其他部位恶性肿瘤；（2）多发、双侧性PTC；（3）原发肿瘤在CT 图像上显示不清或最大径＜5 mm。最终共纳入274 例患者，根据淋巴结清扫结果，将患者分为大容量（＞5 枚）CLNM 组（76 例）和小容量（≤5 枚）CLNM 组（198 例）。随后按7∶3 的比例将274 例患者随机分配到训练集（192 例）和验证集（82 例）。本研究经本院医学伦理委员会审查通过（批准文号：2023-145 号），所有患者均签署知情同意书。

1.2 检查方法 采用德国西门子公司SOMATOM FORCE 双源CT 扫描仪，扫描范围从颅底到主动脉弓。首先在单能模式下进行常规平扫，参数如下：管电压120 kV，管电流169 mAs，层厚3.0 mm，间距3.0 mm。平扫结束后，使用双筒高压注射器经肘静脉注射碘海醇[通用电气药业（上海）有限公司，含碘350 g/L，国药准字：H20000599）]，注射速率2.5～3.0 mL/s，总量1.5 mL/kg；在开始注射后25 和60 s 分别采集动脉期和静脉期图像。增强扫描开启双能量模式，参数如下：A 球管管电压80 kV，管电流105 mAs；B 球管管电压150 kV（附加0.6 mm 锡板滤过），管电流58 mAs，开启实时自动管电流调制技术，准直器192×0.6 mm，螺距0.6，转速0.5 s/r，层厚1.5 mm，间距1.5 mm。

1.3 CT 常规检查所见特征分析 由工作经验丰富的甲状腺外科主任医师和放射科副主任医师各1 位在不知道患者分组情况下分析CT 常规检查所见特征，包括肿瘤最长径、肿瘤位置、有无包膜外侵犯、有无钙化。当2 位意见存在分歧时，通过协商达成一致。

1.4 双能量CT 参数测量 将所有患者的80 和150 kV图像传送至西门子后处理工作站（软件版本syngo.via VB20），由1 位工作经验丰富的放射科副主任医师勾画肿瘤感兴趣区（region of interest，ROI）。勾画标准如下：（1）应至少包括肿瘤最大层面的2/3；（2）尽量避开钙化、囊变、坏死及正常甲状腺组织等；（3）勾画3 次取平均值。在“VNC”模式下获取碘浓度（iodine concentration，IC）。为降低个体循环差异对测量结果的影响，将ROI 复制到与肿瘤同层面的颈动脉内，通过两者的比值计算得到标准化碘浓度（normalized iodine concentration，NIC），公式如下：NIC=IC病灶/IC颈动脉；随后在“Rho/Z”程序中以相同步骤获得标准化有效原子序数（normalized effective atomic number，nZeff），公式如下：nZeff=Zeff病灶/Zeff颈动脉。此外，在“Mono+”程序中，通过获得肿瘤在40 和70 keV 的CT 值，计算得到能谱曲线斜率（slope of the spectral Hounsfield unit curve，λHU），公式如下：λHU=（CT40keV-CT70keV）/30。

1.5 统计学处理 采用SPSS 26.0 和R 统计软件（版本4.1.2，https://www.r-project.org/）。正态分布的计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t检验；非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较使用Mann-WhitneyU检验。计数资料组间比较采用χ2检验。使用单因素和多因素logistic 回归分析确定影响PTC 患者大容量CLNM 的独立危险因素。绘制ROC 曲线对列线图的诊断效能进行评价，并计算AUC、灵敏度和特异度。训练集和验证集AUC 的比较采用Delong 检验。使用“rms”包绘制校准曲线，以Hosmer-Lemeshow 检验评价列线图的稳健性。为了进一步验证其临床实用性，使用“rmda”包进行决策曲线分析（decision curve analysis，DCA），计算不同阈值概率下的净效益。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床资料及常规CT 特征比较 训练集和验证集中PTC 患者大容量CLNM 的发生率分别为27.60%（53/192）和28.05%（23/82）。训练集中小容量CLNM 组与大容量CLNM 组年龄、肿瘤最长径及包膜外侵犯比较，差异均有统计学意义（均P＜0.05），而性别、肿瘤位置及钙化比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1；验证集中，两组间仅包膜外侵犯比较差异有统计学意义（P＜0.05），性别、年龄、肿瘤最长径、肿瘤位置及钙化等比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表2。

表1 训练集中两组患者临床及常规CT特征比较

表2 验证集中两组患者临床及常规CT特征比较

2.2 训练集中两组患者双能量CT 参数比较 大容量CLNM 组PTC 的动脉期NIC、λHU、nZeff及静脉期NIC 明显高于小容量CLNM组（均P＜0.05），而两组静脉期λHU和nZeff比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表3。

表3 训练集中两组患者双能量CT参数比较

2.3 模型构建及效能评价 将单因素分析中P＜0.05的特征纳入多因素logistic 回归分析，结果显示肿瘤最长径、包膜外侵犯、动脉期NIC、动脉期λHU及动脉期nZeff是预测大容量CLNM 的危险因素，见表4。合并上述5 个指标建立联合预测模型，并绘制列线图，见图1。ROC 曲线分析结果显示，训练集AUC、灵敏度及特异度分别为0.936、0.887、0.871；验证集AUC、灵敏度及特异度分别为0.912、0.871、0.808，见图2A～B。DeLong 检验显示训练集和验证集AUC 比较，差异无统计学意义（P=0.496），提示该列线图性能稳健。校准曲线显示列线图对大容量CLNM 的预测概率和实际结果有较好的一致性，Hosmer-Lemeshow检验显示训练集（χ2=6.173，P=0.628）和验证集（χ2=6.792，P=0.559）均具有较好拟合度，见图2C～D。DCA 结果表明，当阈值概率为0.1～1.0 时，使用列线图预测PTC 患者大容量CLNM 的净收益大于完全干预或完全不干预的方案，见图2E～F。

图1 预测PTC 患者大容量CLNM 发生概率的列线图

图2 列线图的ROC 曲线、校准曲线及决策曲线（A：训练集列线图的ROC 曲线；B：验证集列线图的ROC 曲线；C：训练集列线图的校准曲线；D：验证集列线图的校准曲线；E：训练集列线图的决策曲线；F：验证集列线图的决策曲线

表4 多因素logistic回归分析结果

3 讨论

既往研究指出，年龄较小的PTC 患者更容易出现CLNM[14-15]，与本研究结果相符。通常情况下，女性患者比男性患者更容易患PTC，但后者发生CLNM 的风险更高[16]。尽管在本研究中，这种差异并未达到统计学意义，但结果仍呈现出这一趋势。然而，有关肿瘤位置与CLNM 之间的关系尚存在争议。王晓庆等[17]研究显示，当PTC 位于甲状腺下极时，CLNM 的发生率明显增加。但本研究并未观察到肿瘤位置与CLNM 数量之间的明显相关性，这可能是由于不同研究中的患者群体和样本量等因素的差异所致。肿瘤最长径已被广泛证实与PTC 患者是否发生CLNM 存在显著正相关，即肿瘤最长径越大，发生CLNM 的风险越高[14-17]。本研究结果也证实了这一结论（P＜0.01）。本研究还发现大容量CLNM 组PTC 患者更容易观察到包膜外侵犯，这与Wen 等[18]研究结果一致。分析原因可能是因为甲状腺周围存在广泛而密集的淋巴网结构，当肿瘤突破包膜并呈浸润性生长时，癌细胞极易通过这些结构进一步侵入淋巴结并发生转移[19]。

肿瘤内部微血管生成和持续血流供应通常是其发生转移的驱动力。此前已有研究证实，IC 与微血管密度之间呈显著正相关[20]，因此IC 可作为间接反映肿瘤血流灌注的定量指标。而NIC 是对IC 的校正结果，它能够减少个体之间循环差异的影响，更准确地反映肿瘤对碘的摄取能力[21]。在本研究中，大容量CLNM组PTC 患者的动脉期和静脉期NIC 均高于小容量CLNM 组，可能是由于淋巴管内皮细胞的大量增殖和迁移，促进了更多的肿瘤新生血管生成，从而导致碘的积聚效应更为显著。能谱曲线是通过测量不同keV值下每个组织对应的CT 值而生成的，它能够揭示组织的质量吸收系数与不同能量之间的关联。在本研究中，与小容量CLNM 组相比，大容量CLNM 组PTC 患者表现出更高的λHU，这种差异可以解释为不同肿瘤具有不同的成分或组织。nZeff是区分不同物质组成成分的重要指标，肿瘤内部组织越密集，nZeff越高[22]。本研究发现大容量CLNM 组PTC 患者的nZeff明显高于小容量CLNM 组，推测可能是随着肿瘤的进展，肿瘤组织中细胞核和细胞质的比例以及大分子蛋白质的含量提高，从而导致细胞密度增加。此外，本研究还发现动脉期参数的差异要高于静脉期参数，分析原因可能是由于头颈部肿瘤的强化特点多为速升平台型，即在动脉期时肿瘤内部血流供应差异更为显著，因此更能准确地反映PTC 的生物学特征[23]。

本研究还存在一些局限性：（1）这是一项单中心回顾性研究，存在不可避免的选择性偏倚；（2）本研究的样本量较少，未来需要通过来自多个中心的更大队列以及前瞻性研究来验证；（3）尽管PTC 患者大容量CLNM 的发生概率可以用相应的公式计算获得，但本研究中的ROI 仍是采用人工勾画，这在临床实践中会耗费时间和劳动力；（4）本研究建立的列线图侧重于筛选大容量CLNM 的PTC 患者，而对于小容量CLNM的患者未进一步对数量进行细分，可能影响了该部分患者的精准化治疗。

综上所述，本研究根据肿瘤最长径、包膜外侵犯、动脉期NIC、动脉期λHU及动脉期nZeff建立的列线图模型可作为术前评估PTC 患者发生大容量CLNM 概率的工具，辅助临床作出治疗决策，实现个体化精准医疗。