基于数据挖掘的降尿酸中药复方用药规律分析

褚梦真 林志健 张 冰 王 雨 杨 莹

(北京中医药大学中药学院,北京,102488)

高尿酸血症(Hyperuricemia,HUA)是由嘌呤代谢紊乱而引起血尿酸升高的代谢性疾病[1]。近年来,随着人们饮食结构的改变,高蛋白、高嘌呤食物摄入的大量增加,高尿酸血症的发病率不断攀升[2]。研究显示,中国高尿酸血症的总体患病率高达13.3%,已成为仅次于糖尿病的第二大代谢性疾病,严重威胁着人们的健康状况和生命质量[3]。当人体内血清尿酸水平达到过饱和状态,尿酸在关节或组织器官形成单钠尿酸盐结晶并沉积,从而形成痛风(Gout)[4]。高尿酸血症和痛风与肥胖、高血压、冠心病、心力衰竭等疾病的发生发展密切相关,是过早死亡的独立预测因子[5]。

中医药经过长期临床实践,积累了丰富的治疗高尿酸血症的经验,且具有疗效显著、不良反应小、可长期服用等西药不可替代的优势。但目前该病的国内外临床诊治指南,尚无明确公认可用于降尿酸的复方或中草药[6-8]。因此,本研究基于数据挖掘,以临床观察及动物实验文献研究为切入点,通过梳理降尿酸相关的中药复方,分析其组成、性味及功效等,归纳总结中医药降尿酸选方用药规律,为临床降尿酸、抗痛风的治疗及新药的开发提供参考和借鉴。

1 资料与方法

1.1 文献来源 本研究文献来源于国家知识基础设施数据库(China National Knowledge Infrastructure,CNKI),中国学术期刊数据库(China Science Periodical Database,CSPD),中文科技期刊数据库(Chinese Citation Database,CCD)。

1.2 检索策略 在上述数据库中以“尿酸”“痛风”“中药”“复方”为主题词进行检索,收集梳理基于临床或动物实验研究的降尿酸抗痛风中药复方,检索时间自建库至2022年5月1日。

1.3 纳入标准 1)以中药复方降尿酸或抗痛风的临床观察及动物实验研究文献,组方完整且疗效判定标准明确;2)在基础方上加减,中药复方组成药物完整。

1.4 排除标准 1)综述、研究总结、会议论文、理论探讨等研究性文献;2)中药复方组成药物不完整或保密药方;3)与西药联合应用治疗;4)药方中含有中药提取物或有效成分;5)方名不同,但组成重复者。

1.5 数据的规范与数据库的建立

1.5.1 数据库的建立 严格按照纳入与排除标准对处方进行筛选后,提取中药复方中的中药信息,录入Microsoft Excel 2016软件,并对录入信息进行核对。

1.5.2 数据库的规范 根据2020年版《中华人民共和国药典》[9]和《中华本草》[10]规范复方中中药名称,将相同中药的不同名字进行统一,如“仙灵脾”改为“淫羊藿”,“生米仁、生薏苡仁”合并为“薏苡仁”等。并且由于中药炮制前后性味、功效有差异,如地黄和熟地黄分开统计[11]。

1.6 数据分析 采用SPSS 25.0统计软件对高频药物进行聚类分析和因子分析。运用Microsoft Excel 2016软件统计中药频次、药性和功效;基于IBM SPSS Modeler 18.0统计软件所提供的Apriori算法对高频药物进行关联规则分析,建立“数据源→类型→Apriori→网络”数据流,设置支持度≥10,置信度≥80,最大前项数从1逐渐增加至5,直至不再产生新的频繁项集,分别提取中药药对和中药药组关联规则;并对使用频次>3次的27味中药进行聚类分析,用组间链接的距离方法,区间选择Pearson相关性,生成树状聚类图。纵轴代表中药变量,横轴代表中药之间的“距离”,图示规则表示距离越短同质性越高。

2 结果

2.1 高频药物频次结果 共筛选出57个有效复方,涉及174味中药,总频数为460次,频次>3次高频药物共27味。见图1。

图1 高频药物频次结果(次)

2.2 药物性味及类别的频次分布结果 174味中药的属性中,四气性寒的药物最多,频次为62次,占比35.6%;降尿酸中药复方中药的类别以清热药、补虚药及利水渗湿药为主,其中清热药占比最多;药味则以苦、辛、甘为主。见表1。

表1 基于文献研究的降尿酸中药复方中药物性味及类别的频次分布

2.3 关联规则结果 关联规则结果显示,共得到关联规则24条,其中,2味中药药对关联规则4条,苍术→黄柏组合支持度为最高。见表2。3味中药药组关联规则16条。见表3。4味中药药组关联规则4条。见表4。关联规则网络图结果显示,黄柏、苍术之间的连线颜色最深,表明二者药物组合间的关联性最强。见图2。

表2 2对中药药对关联规则

表3 3对中药药组关联规则

表4 4对药药组关联规则

图2 基于文献研究的降尿酸或抗痛风中药复方关联规则网络图

2.4 高频药物的聚类分析 本研究对树状图中“距离”<20的类别进行药物组成提取,结合临床及中医、中药、方剂理论,共得到3个聚类组合:1)川芎、红花、桃仁、防己、当归、泽兰;2)茯苓、陈皮、白术、白芍、党参、甘草、桂枝、知母;3)威灵仙、金钱草、苍术、黄柏、薏苡仁、牛膝、秦皮、秦艽、土茯苓、绵萆薢、川牛膝、车前子、泽泻。其中川芎与红花、黄柏与苍术的同质性较高。见图3,表5。

表5 基于文献研究的降尿酸中药复方中高频药物聚类组合

图3 基于文献研究的降尿酸中药复方高频药物聚类分析结果

3 讨论

高尿酸血症是指机体内因尿酸生成过多或排泄减少而导致血液中尿酸水平异常升高的代谢性疾病。无论男性还是女性,非同日2次血尿酸水平超过420 μmol/L,称之为高尿酸血症[12]。当血液或组织液中血尿酸水平过饱和,可在关节局部或脏器组织形成尿酸钠晶体并沉积,进而形成痛风。研究表明,高尿酸血症和痛风与多种疾病的发生密切相关,是高血压、慢性肾病、糖尿病及心脑血管疾病等的独立危险因素,严重影响着人们的生活[13-14]。现代医学临床常用治疗药物主要包括:秋水仙碱、苯溴马隆、别嘌呤醇、黄嘌呤氧化酶(Xanthine Oxidase From Buttermilk,XOD)抑制剂等[15],但这些药物易导致不良反应,如苯溴马隆和非布司他均可诱发不同程度的肝、肾功能损伤,而别嘌呤醇因在使用期间可发生严重的超敏不良反应,导致该药物在国内外已下架[16-17]。且长期用药患者依从性差,在临床使用中受到了极大的限制。因此,寻求安全、有效、廉价的高尿酸防治途径具有重要的临床意义。

近年来,越来越多的报道显示,中药在降尿酸方面疗效显著,且不良反应少[18]。虽然中医古籍对高尿酸血症并无明确记载,但根据其临床表现,多数医家认为其发病与“浊”“湿”“热”等密切相关[19]。张剑勇教授认为高尿酸血症的病机主要为脾肾亏虚,湿热内阻,治疗当以泄浊利湿、润肺健脾、补益肝肾、标本兼治为原则[20]。王孟庸教授认为高尿酸血症多与“湿邪”相关,该病有“浊毒”的特点,治疗应先分缓急,急者以清热利湿、健脾利水、通痹止痛等为主,缓者以健脾益气、化痰祛湿、疏风散结等为主[21]。张冰教授结合传统中医理论与现代病理研究,认为高尿酸血症和痛风是一个连续的病理过程,进而创新性地提出了“痛风病”的概念,且在治疗过程中强调“整合论治”的策略,提出在无症状高尿酸血症时,应以健脾益肾、利湿泄浊为主,在尿酸盐沉积期,应以活血祛瘀、健脾化浊、补益肝肾为主,在痛风急性炎症反应阶段,以清热解毒止痛为主,运脾利湿化浊为辅[22]。可见,利湿泄浊、活血祛瘀、健脾益气、清热止痛等为降尿酸的主要治疗原则。

本研究结果显示,在57个中药复方中,使用频次靠前的高频药物有27味。根据功效分类,以清热燥湿、补中益气、利水渗湿、活血化瘀等为主,这与高血尿酸的发病病机一致,与中医医家防治高尿酸血症与痛风的治疗原则相契合。使用频次最高的药物有土茯苓,苍术、黄柏、薏苡仁等。其中,土茯苓味甘、淡,性平,功效为清热解毒,除湿,利关节。《本草纲目》记载土茯苓可“健脾胃,强筋骨,去风湿,利关节……”是健脾胃、祛风湿之良药[23]。现代药理学研究表明,土茯苓不仅可有效抑制XOD活性,还可通过抑制尿酸盐阴离子交换器1在肾小管中的基因表达,从而降低血清尿酸水平[24]。苍术味苦、辛,性温,功效为燥湿健脾、祛风湿、发汗。临床用于风湿痹证、暑湿、湿温证等。现代药理研究证明,苍术可通过抑制Na+-K+-ATP酶活性,发挥利尿作用,促进尿酸排泄达到降尿酸作用[25]。药物关联规则结果显示,支持度最高的药物组合苍术-黄柏构成了降尿酸的核心药对,苍术、黄柏伍用,名曰二妙散,出自《丹溪心法》,主要功效为治疗湿热下注而致的筋骨疼痛,或足膝红肿热痛等[26]。黄柏性寒、苍术性温,两药配伍可增强清热燥湿之力,是治疗湿热下注的首选方剂。由此可知,以上构成降尿酸的药对或药组具有一定的临床应用价值。聚类结果则体现了针对不同证型的用药特点,如以苍术、黄柏为核心药物的“蠲痹历节清方”经实验研究显示具有显著的降尿酸抗痛风疗效[27]。川芎、红花、桃仁、当归等核心组合以活血调经、行气止痛为主要功效,体现高尿酸血症治法中活血化瘀的思想,可应用兼有血瘀证的高尿酸血症患者[28]。威灵仙、金钱草、苍术、黄柏、薏苡仁、牛膝等核心组合则是在四妙散的基础上加减组成,四妙散是临床常用清利下焦湿热的有效方,加以药物组合后增强了其清热祛湿的功效。采用网络药理学分析核心药对的作用机制,结果表明,苍术-黄柏可能是通过汉黄芩素、豆甾醇、卡维丁等关键成分,作用于TNF、IL-17、HIF-1、MAPK等信号通路而起到降尿酸的效果。

综上所述,中医药降尿酸在其病因病机“湿”“浊”“瘀”“热”等的基础上,以利湿泄浊、活血化瘀、清热解毒为主要治则,兼以行气止痛、补中益气等,辨病辨证结合,健脾益肾、补血活血贯穿其中。本研究通过数据挖掘技术,以临床观察及动物实验研究文献为切入点,对降尿酸中药复方进行频次、性味和功效分析、关联规则分析及聚类分析,深入挖掘了中医药防治高血尿酸的用药规律,且进一步分析了核心药物组合苍术-黄柏降尿酸的作用机制,为高尿酸血症和痛风的中医临床治疗提供了参考。但由于本研究所纳入的文献数量有限,且多数为动物的实验研究,单从数据角度分析可能存在一定不足,因此本研究结果还需要临床的进一步验证,从而更加深入地理解中医药防治高血尿酸的组方用药规律。

利益冲突声明:无。