功能性近红外光谱在焦虑障碍诊断及疗效评估中的应用研究进展

周蒙蒙 骆宏

焦虑障碍是以焦虑综合征为主要临床表现的精神障碍，主要表现为持续的焦虑和担心，伴有明显的自主神经功能紊乱及运动性不安，通常持续6 个月以上，且女性患病率较高。随着社会环境的变化和生活节奏的加快，焦虑障碍的患病率逐年增加，严重影响患者的躯体、心理及社会功能。目前全球焦虑障碍的患病率为7.3%～28.0%，其中中国地区的12 个月患病率为5.0%，终生患病率为7.6%，严重增加了全社会的疾病总负担。WHO 已将焦虑障碍列为全球残疾的第六大疾病[1]。《精神障碍诊断与统计手册（第5 版）》（DSM-5）将焦虑障碍分为广泛性焦虑障碍（generalized anxiety disorder，GAD）、社交焦虑障碍(social anxiety disorder，SAD）、惊恐障碍(panic disorder, PD）、分离焦虑障碍、选择性缄默症、特定恐怖症、广场恐怖症、由其他躯体疾病所致的焦虑障碍和物质/药物所致的焦虑障碍等[2]。

由于焦虑障碍是一种多维度的异质性疾病，不同个体在发病机制、临床表现、治疗和预后等方面存在显著差异，目前对其病因和发病机制的了解仍然有限。近些年，越来越多的神经影像学工具用来研究不同类型的焦虑障碍，有助于改善疾病的诊断、治疗与预后。其中功能性近红外光谱（functional near-infrared spectroscopy，fNIRS）是一种基于神经血管耦合机制的新型脑成像技术，可以检测神经活动引起的血流动力学变化。由于近红外光线在人体组织内有良好的穿透能力，fNIRS 通过计算波长在700～900 nm 的近红外光进入颅内衰减前后的光谱变化，利用修正朗伯比尔定律定量分析得到脑组织内氧合血红蛋白和脱氧血红蛋白的相对浓度，以达到观察局部脑功能变化的目的[3]。与其他成像方法相比，fNIRS 具有安全、无创、易操作、对身体运动不敏感、适用所有可能的研究群体和实验场景等方面的优点，而且与血氧水平依赖功能MRI 得到的结果有高度相关性[4]。国内外从基本的感觉运动映射到高级认知功能的诸多研究中，fNIRS被证明是脑功能神经成像技术中最安全、最可靠的工具之一，并已广泛应用于人脑功能研究领域[5-6]。本文就fNIRS 在焦虑障碍的诊断及疗效评估中的应用研究进展作一综述。

1 fNIRS 用于GAD 的研究

GAD是焦虑障碍的常见亚型，又称慢性焦虑障碍，临床特征主要表现为过度、反复、长久、无法控制的担忧和持久、内容宽泛的焦虑，伴有易激惹、坐立不安、肌肉紧张、注意力不集中、睡眠紊乱等症状，严重影响日常社会功能[7]。目前，关于GAD的发病机制尚未达成统一定论。国内外研究人员从遗传、神经病理、神经生化、内分泌及免疫等多个方面进行探索，旨在进一步理解该疾病，为临床的诊治寻找有效的科学依据。

神经成像技术可通过静息态或任务态下的大脑活动成像，来观察GAD 患者大脑神经活动的异常反应和特异的功能连接，以探索相关的大脑区域和神经环路。由于前额叶位于大脑额叶前区，参与思考、任务执行、情绪产生与调控等高级功能，是构成情绪调节神经环路的关键部位，因此被认为与GAD 的发病存在重大关联[8]。Fitzgerald 等[9]发现与健康人群相比，GAD患者前额叶激活方面存在明显不足，前额叶对杏仁核“自上而下”的抑制作用减弱，同时焦虑症状的严重程度与前额叶的激活程度呈负相关。Chen 等[10]研究发现GAD 患者前额叶皮层的局部血流灌注、代谢等方面发生了改变，但结果存在显著的异质性。有些表现为双侧前额叶一致性减退，而有些则表现为右侧激活与左侧激活明显不对称。类似的情况也存在于背外侧前额叶皮层（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）的研究中。有研究显示DLPFC 表现为低激活或失活状态[11]，另有研究则显示为过度激活状态[12-13]。既往通过功能MRI 技术探讨GAD 的神经生物学机制时，更多地关注情绪相关的实验任务，而对于记忆、注意和语言处理等认知相关任务则较少[14]。在fNIRS 研究中，语言流畅性任务（verbal fluency test，VFT）作为一种认知任务，被广泛应用于引发前额叶激活[15-16]。Hu 等[17]通过在VFT 期间使用fNIRS 测量前额叶的激活情况，来阐明GAD、重度抑郁症（major depressive disorder，MDD）和两者共病患者共同和独特的神经生物学特征。结果表明与健康对照组相比，MDD、GAD 和两者共病患者的左侧腹外侧前额叶（ventrolateral prefrontal cortex，VLPFC）和左侧DLPFC 均有明显的低激活，表现为氧合血红蛋白浓度水平的降低。这些脑区共同的异常表现可能与MDD 和GAD 患者的注意力维持障碍、工作记忆受损和各种语言过程功能障碍有关，同时也有可能与其共同症状相关，如烦躁、不安、注意力困难、失眠和疲劳。有些GAD 患者不愿意接受心理治疗或药物治疗，而研究发现非侵入性脑刺激比药物治疗更有效、更容易被接受。经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）是一种非侵入性脑刺激治疗，通过在头皮上放置两个相反的电极来调节大脑皮层的兴奋性，以缓解焦虑症状。Wu 等[18]采用fNIRS观察tDCS 治疗1 例GAD 共病抑郁患者后大脑皮层血流的变化，结果发现第一次tDCS 治疗后双侧前额叶部分通道功能连接明显减弱，且焦虑、抑郁症状减轻，但第二次治疗后的效果不明显。由于样本量有限且受药物等因素影响，尚未明确tDCS 治疗是否对fNIRS 观察到的大脑皮层活动产生影响，但这项研究为进一步探索GAD 的发病机制和治疗方法提供了新的思路。尽管目前fNIRS 用于GAD 诊断和治疗的血流学相关研究有限且不全面，但仍可以证明fNIRS 有望成为临床诊治的辅助工具。

2 fNIRS 用于SAD 的研究

SAD 是指个体由于面对可能被他人审视的环境或多种社交情境时而产生过度的担心与恐惧，并常伴随着一些植物神经性症状，导致社交、职业或其他重要功能方面的损害[19]。临床上多起病于青春期，可一直持续到成年。

尽管对于SAD 的神经生物学机制尚不完全清楚，但神经影像学研究揭示了一些潜在的异常模式。Mizzi 等[20]发现面对社交情境时，SAD 患者在额叶-边缘（恐惧）回路中存在功能障碍，且边缘区域（如杏仁核、海马体和副海马体）表现过度活跃，而认知控制区域（如前扣带回皮层、腹内侧前额叶皮层和DLPFC）则显示激活不足。Yokoyama 等[21]使用fNIRS 来比较SAD患者和健康个体在认知任务中前额叶皮质激活的差异。结果显示，与健康对照组相比，SAD 患者在VFT期间VLPFC 区域的氧合血红蛋白浓度相对减少，并且右侧VLPFC 氧合血红蛋白浓度的变化与社交焦虑的严重程度之间存在显著的负相关。随后，Kir 等[22]在一项视频模拟社交接受和拒绝条件下的握手研究中，使用多通道fNIRS 监测SAD 患者的大脑皮层活动变化，结果显示在颞中上回、额叶眼动区和DLPFC 区域，SAD 患者在上述两个条件下诱导的氧合血红蛋白浓度水平变化明显小于健康对照组，提示SAD 患者对社交压力的生物灵敏性较高，对社交情境的处理更加敏感。此外，研究还发现，在前运动皮层、辅助运动区和颞中下回中，SAD 患者在社交拒绝条件下引起的含氧血红蛋白浓度水平较社会接受条件下的更高。这可能意味着SAD 患者对社交线索的处理存在差异，即可能存在注意偏差。SAD 患者的注意偏差使其在日常生活中更容易关注与焦虑相关的信息，从而加剧焦虑症状并促使回避行为的发生[23-24]。Cisler 等[25]发现焦虑个体对相关威胁刺激的注意力控制不足可能与DLPFC 内部功能整合降低相关。刺激DLPFC 可增强注意皮层的控制功能，减少杏仁核对威胁刺激的注意偏向，这一认知神经机制可能是tDCS 对情绪障碍有治疗效果的原因[26]。为了探究tDCS 治疗是否影响SAD 患者的注意偏向和皮质控制功能，Kimmig 等[27]对12 例SAD 患者进行为期6～8 周的近红外神经反馈训练。研究结果显示，训练后的SAD 患者在面对焦虑相关图像时，DLPFC 的氧合血红蛋白浓度水平变化相对较大，自主调节活动的能力显著提高，并且社会焦虑严重程度有所降低，与社会威胁相关的注意偏差问题得到改善。因此DLPFC 在SAD 的注意力偏差中的因果作用有待进一步扩展研究来发现。

公共演讲焦虑（public speaking anxiety，PSA）通常被视为SAD 的一种表现形式，常表现为在社交或表演场合中持续存在的强烈恐惧或焦虑，担心自己的行为或表现会被他人评价或批评，导致演讲能力受损和相关的社会心理功能问题。Glassman 等[28]以高、低社会焦虑水平的成年人为研究对象，通过使用fNIRS 测量DLPFC 的血流变化探究状态焦虑水平与演讲表现之间的相互作用关系。结果发现，低社交焦虑水平且演讲表现良好的研究对象显示出较高的DLPFC 激活水平，高社交焦虑水平但演讲表现良好的研究对象则显示出较低的DLPFC 激活水平，并且在演讲表现差的研究对象中，DLPFC 的激活程度随着社交焦虑水平的增加呈现出逐渐提升。这些发现表明，社交焦虑程度不同的人可能会使用不同的认知策略，以反映前额脑区域的不同机制，并强调fNIRS 在研究焦虑障碍的神经生理学和评估DLPFC 激活对恐惧刺激的反应的潜力。除药物治疗外，非药物疗法如认知行为疗法（cognitive behavior therapy，CBT）被认为是治疗PSA 的有效方法之一。Glassman 等[29]研究CBT 和接纳行为疗法（acceptance-based behavioral treatment，ABBT）对PSA患者演讲表现和焦虑水平的疗效，同时检测前额叶脑活动的变化，结果显示接受ABBT的患者主观焦虑水平存在较明显的下降，并且左侧DLPFC 的含氧血红蛋白也显著降低。这提示ABBT可能帮助释放更多认知资源，从而在客观评价的行为表现方面取得更大的改善。

随着科技的不断发展，虚拟现实（virtual reality，VR）技术正逐渐成为一种有潜力治疗SAD 的工具。通过在虚拟环境中模拟社交情境里能引起焦虑的情景，SAD 患者能够在安全的环境中暴露真实的反应。在可控的虚拟环境中，患者可以自由地表达，从而更容易在公告场合中进行言语交流，而不会增加焦虑程度[30]。这种治疗方法可以帮助患者逐步克服社交焦虑，提高在现实生活中的社交能力。VR 用于SAD 的疗效相关研究大多都依赖于患者主观表达的心理测评结果[31]。Lee 等[32]通过fNIRS 来评估VR 治疗对SAD患者的影响。结果显示，当SAD 患者以第一人称视角暴露于社交场景时，与健康对照组相比，右侧眶额极皮层的氧合血红蛋白浓度较低。然而，在接受VR 治疗后，当SAD 患者以第三人称视角暴露在社交场景时，双侧额极和眶额叶皮层的氧合血红蛋白浓度显著增加。这些研究结果为VR 治疗SAD 的机制提供了线索，并且还开发了一种VR 程序来增强治疗效果。

3 fNIRS 用于PD 的研究

PD 是间歇发作性的焦虑障碍，主要特点是在无明显危险条件下反复出现突发的心慌、胸闷、气短、出汗等躯体性焦虑，伴有濒死感和失控感，发作间期存在预期性焦虑，为避免再次发作会有出现心理性回避[33]。国内外对PD 的发病机制进行了许多研究，但脑机制仍然不明确，临床也缺乏有效的诊治手段。目前认为PD 的主要脑机制是Gorman 基于惊恐动物模型提出并修改的神经解剖模型——恐惧网络的异常。该网络以杏仁核为中心，主要结构为额叶-边缘系统，包括额叶皮质、前扣带回、岛叶、海马、下丘脑、脑干、丘脑、蓝斑等，而且感觉相关脑区（顶叶、枕叶、颞叶）的异常活动也与惊恐发作相关[34-35]。一项对伴或不伴有广场恐怖的PD 患者的研究发现，其前额叶皮层活性低下，且与高度活跃的恐惧相关大脑结构(如杏仁核)呈正相关，提示前额叶皮层对焦虑相关刺激的反应存在抑制不足[36]。在早期fNIRS 研究中，Nishimura 等[37]报道PD 患者较健康对照组的左侧前额叶皮质激活明显降低。随后Ohta 等[38]发现，与健康对照组相比，PD 和MDD 患者双侧额叶区域的氧合血红蛋白浓度水平明显降低，且以左侧的内侧下额叶最为突出。为了探索惊恐发作的频率与前额叶激活之间的潜在关系，Nishimura 等[39]发现在认知任务中前额叶皮层外侧区域较小的激活与更频繁的恐慌发作相关，而且持续的惊恐发作会影响PD 患者的认知功能。

在大量随机实验中，CBT 已被证明是治疗PD 的有效方案，而且从神经生理学角度来看，CBT 的治疗效果与前额叶活动水平的增加存在相关性[40]。Deppermann等[41]探讨间断性θ 脉冲刺激（intermittent theta burst stimulation，iTBS）作为CBT 的创新辅助治疗方法在PD中的治疗效果，并使用fNIRS 评估PD 患者在接受iTBS治疗前后在认知任务和情绪调节任务中的皮质活动。研究结果显示，PD 患者在情绪调节任务中的前额叶皮层活动明显减少，而经过iTBS 治疗后，恐慌相关刺激引起的双侧前额叶活动显著增加。尽管在随访期间广场恐惧症状有所减少，但其他临床指标并没有显著差异。研究证实了iTBS 在恢复PD 患者前额叶功能方面的潜力，但对于焦虑症状的改善尚未明确。未来的研究需要进一步探索iTBS 与CBT 联合治疗的潜力，并系统地调节患者在iTBS 过程中的心理活动，如恐惧网络的激活。

4 小结与展望

fNIRS是一种新兴的神经成像学技术，在精神疾病的诊断和治疗方面取得了显著进展。尽管fNIRS相较于其他神经影像技术有一些局限性，比如空间分辨率较低，只能测量大脑皮质的深度，并且测量指标主要依赖于氧合血红蛋白，可能导致检测结论的单一和片面。未来可以加强fNIRS在焦虑障碍的各种临床分型、纵向变化、不同抗焦虑药物作用、各种任务范式的比较，跨文化比较以及结合其他物理治疗等方面的研究。同时，需要采用严格规范的方法，以提高fNIRS获取数据的强度和清晰度。这将有助于更好地理解焦虑障碍的神经机制，并为个体化的治疗提供更精确的指导。

因此，未来需要大样本量、多中心、统一方法的研究来最大程度地减少差异，以便得出能辅助诊断精神分裂症的统一的fNIRS 标准。未来可以加强fNIRS 在精神分裂症不同临床阶段、纵向变化、不同抗精神病药物作用、各认知任务范式的比较，跨文化比较及联合其他神经成像技术等方面的研究。 应用更精细的fNIRS 数据分析方法，以寻找更准确的神经影像学证据，用于临床实践中监测患者症状、预测疗效以及精神分裂症患者治疗方案的个体化选择。