红花的化学成分及药理作用研究进展

白启荣，郭姣洁，吴 娇

(新乡医学院药学院,河南 新乡 453003)

中药红花为菊科植物红花(CarthamustinctoriusL.)的干燥花[1],又名红蓝花,别名有草红花、刺红花、杜红花、金红花、红花草、红花菜等,夏季花色由黄变红时采摘,阴干或晒干。红花已有4 000多年的历史,是一种古老的中药材,原产于西亚和欧洲等地,目前主要产于河南、湖南、四川、新疆、西藏等地,在我国全国各地都有栽培[2]。红花始载于《开宝本草》,曰:“主产后血运噤,腹内恶血不尽,绞痛,胎死腹中,并酒煮服,亦中毒下雪”。红花味辛,微苦,性温,归心、肝经,具有活血化瘀、祛瘀止痛的功效,用于防治月经不调、脑血栓形成、高血压、跌打损伤以及关节疼痛、冠状动脉性心脏病和心绞痛等[3]。近年来,红花的化学成分和药理作用的研究成为国内外学者的研究热点,为了促进红花的深入研究和开发,本文就红花的化学成分和药理作用研究现状进行综述,并阐述了红花的药食两用属性,以期为今后红花在预防疾病方面发挥其潜在价值提供参考。

1 红花的化学成分

1.1 醌氏查耳酮类

红花的醌氏查耳酮类结构是由查尔酮类的A环氧化成醌式或醌式的类似物而形成的。醌式查尔酮类化合物主要是指红花中的色素类成分,包括红花苷[4]和前红花苷[5]、红花黄色素(safflower yellow,SY)[6]、羟基红花黄色素A(hydroxysafflor yellow A,HSYA)[7]、羟基红花黄色素B[8]、羟基红花黄色素C[8]、SYA[9]、safflomin C[10]、红花胺[7]、cartorimine[11]、isocartormin[12]、saffloquinoside A和saffloquinoside B[13]、saffloquinoside C[8]、红花醌苷[14]等。

1.2 黄酮类

红花中黄酮类化合物多以苷类形式存在。郝军等[15]从红花水提物中分离得到(2S)-4′,5,6,7-四羟基二氢黄酮6-O-β-D-吡喃葡萄糖苷。施峰[16]从红花中提取分离得到黄酮成分山萘酚和槲皮素。范莉等[17]从红花药材中分离得到10个黄酮类成分,分别为6-羟基槲皮素-3,6,7-三氧葡萄糖苷、6-羟基山柰酚-3,6-二氧-7-氧葡萄醛酸苷、6-羟基山柰酚-3,6,7-三氧葡萄糖苷、6-羟基山柰酚-3-氧葡萄糖苷、6-羟基山柰酚-3-氧芸香糖苷、6-羟基山柰酚-6,7-二氧葡萄糖苷、6-羟基芹菜素-6-氧葡萄糖-7-氧葡萄糖醛酸苷、6-羟基山柰酚-3,6-二氧葡萄糖苷、6-羟基山柰酚-3-氧芸香糖-6-氧葡萄糖苷、(2S)-4′,5-二羟基-6,7-二氧葡萄糖二氢黄酮苷。

1.3 生物碱

红花中分离得到的生物碱主要是5-羟色胺类衍生物,此类衍生物的分子中有对羟基桂皮酰胺基团和吲哚环。此类成分大多存在于红花籽粕和红花籽油中,极性相对较小,具有较好的抗氧化性,在食品行业有广阔的应用前景。SAKAMURA等[18]从无油红花粉乙酸乙酯提取物中分离得到3种5-羟色胺类化合物,分别命名为N-feruloylserotonin、N-p-coumaroylserotonin、N-p-coumaroylserotonin-β-D-glucopyranoside。ZHANG等[19]从红花中分离得到7种具有抗氧化作用的5-羟色胺衍生物,分别命名为N-[2-(5-hydroxy-1H-indol-3-yl)ethyl]ferulamide、N-[2-(5-hydroxy-1H-indol-3-yl)ethyl]-p-coumaramide、N,N′-[2,2′-(5,5′-dihydroxy-4,4′-bi-1H-indol-3,3′-yl)diethyl]-di-p-coumaramide、N-[2-[3′-[2-(p-coumaramido)ethyl]-5,5′-dihydroxy-4,4′-bi-1H-indol-3-yl]ethyl]ferulamide、N,N′-[2,2′-(5,5′-dihydroxy-4,4′-bi-1H-indol-3,3′-yl)diethyl]-diferulamide、N-[2-[5-(beta-D-glucosyloxy)-1H-indol-3-yl)ethyl]-p-coumaramide、N-[2-[5-(beta-D-glucosyloxy)-1H-indol-3-yl)ethyl]ferulamide。SATO等[20]从红花中分离得到3种生物碱成分,分别为N-feruloyl-tryptamine、N-p-coumaroyl-tryptamine、serotobenine。尹宏斌等[21]从红花中分离得到3种生物碱成分,分别为2,3,4,9-tetrahydro-1-methy1-1-H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylicacid、thymine-2-desoxyribofuranoside、ethyl-α-D-lyxofuranoside。姜建双等[22]从红花中分离得到1种生物碱成分,为7,8-dimethylpyrazino[2,3-g]quinazolin-2,4-(1H,3H)-dione。

1.4 聚炔类

关于红花中聚炔类化合物的报道较少,相关的药理作用亦很少被研究。赫军等[23]从红花中分离得到7个聚炔类化合物,分别为(2E,8E)-11S-tetradecadiene-4,6-diyne-1,11,14-triol-1-O-β-D-glucopyranoside、(2E,8E)-11S-tetradecadiene-4,6-diyne-1,11,14-triol、(2Z,8Z)-11S-tetradecadiene-4,6-diyne-1,11,14-triol-1-O-β-D-glucopyranoside、(2Z,8E)-11S-tetradecadiene-4,6-diyne-1,11,14-triol-1-O-β-D-glucopyranoside、(2E,8Z)-11S-tetradecadiene-4,6-diyne-1,11,14-triol-1-O-β-D-glucopyranoside、(8Z)-decaene-4,6-diyne-1-O-β-D-glucopyranoside、(8E)-decaene-4,6-diyne-1-O-β-D-glucopyranoside。ZHOU等[24]从红花中分离得到3种乙酰糖苷,分别为4′,6′-acetonide-8Z-decaene-4,6-diyne-1-O-β-D-glucopyranoside、4,6-decadiyne-1-O-β-D-glucopyranoside和8Z-decaene-4,6-diyne-1-O-β-D-glucopyranoside。TAKII等[25]从未成熟的红花种子中分离得到6种聚炔类化合物,分别为1,11-tridecadiene-3,5,7,9-tetrayne、1,3,11-tridecatriene-5,7,9-triyne、1,3,5,11-tridecatetraene-7,9-diyne、1-tridecene-3,5,7,9,11-pentayne、1,3-tridecadiene-5,7,9,11-tetrayne、1,3,5-tridecatriene-7,9,11-triyne。

1.5 木脂素类

YOO等[26]从红花籽中分离得到1种抗雌激素的木脂素类化合物tracheloside。NAGATSU等[27]从红花中分离得到1种木脂素类物质matairesinol-4′-O-β-D-apiofuranosyl(l-2)-O-β-D-glucopyranoside。任瑞涛等[28]从红花中分离得到2个木脂素类化合物,分别为(+)-松脂酚、(+)-表松脂酚。PALTER等[29-30]从红花中分离得到2个具有致泄作用的木脂素类物质,分别为matairesinol monoglucoside和2-hydroxyarctiin。

1.6 脂肪酸类

常海涛等[31]从红花中分离得到5种有机酸,分别为棕榈酸、肉豆蔻酸、月桂酸、油酸和亚油酸。MATTHAUS等[32]从红花籽中分离得到亚油酸、油酸、棕榈酸和硬脂酸,其中亚油酸为红花籽中含有的主要脂肪酸。张戈等[33]通过柱层析法和溶剂法从红花中分离得到香豆酸。

1.7 其他

袁茂叶[34]从红花中分离得到4种亚精胺类化合物,分别为N1,N5,N10-(Z)-tri-p-coumaroylspermidine、N1,N5-(Z)-N10-(E)-tri-pcoumaroylspermidine、N1(E)-N5-(Z)-N10-(E)-tri-p-coumaroylspermidine、N1,N5,N10-(E)-tri-p-coumaroyl-spermidine。陶海荣等[35]从红花籽油中分离得到3种不皂化物,分别为甾醇、三萜醇和4-甲基甾醇。红花中还含有铁、铝、镁、钛等微量元素[36]。

2 红花的药理作用

2.1 扩张血管、降低血压

刘发等[37]给自发性高血压大鼠灌服SY后发现,大鼠血浆肾素活性和血管紧张素Ⅱ有明显的下降趋势,血压降低。张团笑等[38]将红花注射液静脉注射入家兔体内,通过颈总动脉插管法测量家兔动脉血压变化,结果发现,红花注射液可呈剂量依赖性降低家兔动脉血压。

2.2 保护心脏,改善心肌缺血

李志立等[39]利用分子对接技术虚拟筛选红花中抗心肌缺血活性组分,筛选出14个最具有抗心肌缺血活性的化学成分,且均为黄酮类化合物。牛恒立等[40]通过构建大鼠心脏缺血再灌注损伤模型来研究红花提取物对心脏缺血再灌注损伤的保护作用和相关机制。结果发现,红花提取物可通过抑制氧化应激和减少炎症因子释放,减轻心脏缺血再灌注损伤,其保护作用机制可能与磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mechanistic target of rapamycin,m-TOR)信号通路相关。

2.3 保护血管内皮细胞

有研究表明,红花中的有效成分HSYA可以减轻炎症、调节脂质代谢和氧化应激以及改善血液流变学指标,继而减少颈动脉斑块面积和保护心脑功能,这对于抗动脉粥样硬化具有较好的作用[41]。另有研究表明, HSYA可能通过抑制体外培养的人血管内皮细胞EC-304凋亡,提高细胞存活率,从而保护H2O2诱导的血管内皮细胞氧化应激损伤[42]。

2.4 抗凝血、血栓

有研究表明,注射用SY具有抗心肌缺血损伤、抗凝等心血管保护作用,且呈剂量依赖性[43]。马俊林等[44]将经皮冠状动脉介入治疗的108例非ST段抬高型心肌梗死(non-ST segment elevation myocardial infarction,NSTEMI)患者分为给予常规治疗的对照组和在常规治疗的基础上加用SY注射液治疗的观察组,结果发现,SY注射液能抑制患者血小板的聚集以及改善血栓弹力图指标,可明显提高NSTEMI患者的治疗效果。

2.5 保护神经系统

研究发现,红花中的有效成分HSYA是一种潜在的神经保护剂,具有良好的神经细胞保护作用和脑缺血损伤保护作用,可以有效地治疗局部性脑缺血[45]。HSYA亦可通过抑制Ca2+的摄入,抗脂质过氧化、保护线粒体膜结构与功能的完整以及改善脑能量代谢,从而对抗缺血脑细胞线粒体损伤[46]。研究显示,SY和HSYA对阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)动物亦有神经保护作用,HOU等[47]研究结果表明,SY和HSYA可以改善Aβ1-42诱导的AD大鼠谷氨酸循环紊乱,改善突触结构可塑性。

2.6 抗氧化作用

在组织缺血再灌注过程中产生的大量自由基会损伤内皮细胞的抗凝功能,引发许多血液循环障碍疾病。因此,清除自由基可以缓解许多心脑血管疾病。现代医学研究表明,SY具有抗自由基、抑制脂质过氧化等作用[48]。SY是红花水溶性组分中抗氧化的有效成分,该成分可清除羟自由基,抑制脂质过氧化反应。HSYA也具有抗氧化作用,其分子中含有多个酚羟基,抗氧化的效果可能与这些酚羟基的作用有关。BACCHETTI等[49]研究表明,红花中的红花多酚提取物、SYA和HSYA具有较高的抗氧化活性,它们还可以降低低密度脂蛋白对铜诱导的脂质过氧化的敏感性,调节叔丁基过氧化氢引发的对人皮肤成纤维细胞(HuDe)的氧化应激作用;但在高浓度时,这些提取物具有促进氧化的作用。

2.7 抗炎镇痛

一氧化氮(nitric oxide,NO)能在机体内合成,是一种重要的生理递质和细胞间、细胞内的化学信使,参与机体生理过程的调节和宿主防御及免疫反应,同时在炎症反应中也发挥作用。LI等[50]从红花中分离得到了5种以前未描述过的聚乙炔糖苷(4个C10和1个C14炔)和3种已知的类似物,在对它们进行了抗肿瘤细胞系的细胞毒性、抗菌活性以及对脂多糖诱导的NO产生的抑制作用测试后发现,其中1种化合物(5R)-5-乙酰氧基-8,10,12-十四碳炔-1-O-β-D-吡喃葡萄糖苷能明显抑制脂多糖诱导的小鼠单核巨噬细胞白血病细胞RAW264.7的NO生成,且呈剂量依赖性。李先燕等[51]研究发现,HSYA可以调节Th1/Th2失衡,可通过腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)/核因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)/NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3,NLRP3)信号通路减少炎症因子的释放,抗炎效果显著。张华敏等[52]研究发现,HSYA可以减轻游离脂肪酸导致的人正常肝细胞L-02的损伤,主要原因是HSYA减轻了相关的炎症反应和氧化应激反应,抑制细胞焦亡。

研究表明,红花黄酮提取物(safflower flavonoid extract,SAFE)可以改善6-羟多巴胺诱导的帕金森病(Parkinson′s disease,PD)大鼠的行为指标,调节酪氨酸羟化酶水平和多巴胺代谢,具有显著的抗PD作用,该作用主要与SAFE的抗炎活性有关[53]。

2.8 免疫调节和抗肿瘤

红花多糖(safflower polysaccharide,SPS)作为红花中最重要的活性成分之一,已被证实具有免疫调节功能和抗肿瘤作用。有研究根据SPS这一作用,用5 mg·L-1顺铂和不同浓度的SPS(0.00、0.02、0.04、0.08、0.16、0.32、0.64、1.28 g·L-1)处理人舌鳞状细胞癌(tongue squamous cell carcinoma,TSCC)细胞HN-6,并将该细胞植入小鼠体内,建立体内肿瘤异种移植模型,以此来探讨SPS对TSCC的影响;结果发现,SPS可能通过调控Bax、Bcl-2、COX-2和cleaved caspase-3基因的表达来抑制TSCC的发展[54]。另有研究表明,SPS可能通过抑制PI3K/蛋白激酶B/m-TOR信号通路抑制人肝癌细胞SMMC-7721的增殖并诱导其凋亡、自噬[55],通过抑制Wnt/β-catenin信号通路抑制人胃癌细胞MGC-803的增殖和侵袭,同时诱导细胞周期阻滞于G0/G1期[56],诱导MCF-7乳腺癌细胞的凋亡,抑制其增殖和转移,且呈一定的剂量和时间依赖性[57]。

HSYA亦有免疫调节和抗肿瘤作用。有研究表明,HSYA可能通过Wnt/β-catenin信号通路诱导人卵巢癌腺癌细胞SKOV3凋亡,从而抑制卵巢癌细胞的生长[58]。

2.9 抗抑郁

研究表明,红花提取液成分(特别是正十六酸)可通过与多巴胺能和5-羟色胺能系统相互作用而产生抗抑郁作用[59]。CHEN等[60]采用慢性不可预测轻度应激(chronic unpredictable mild stress,CUMS)建立小鼠抑郁模型,并用红花提取物进行干预,采用蔗糖偏好试验、旷场试验、强迫游泳试验和悬尾试验对小鼠的抑郁行为进行评估,结果发现,红花提取物会影响炎症反应及脑内Toll样受体4/NF-κB/NLRP3信号通路,对小鼠有潜在的抗抑郁作用。LI等[61]从制备红花注射液的残留物提取出含有4种香豆素亚精胺化合物的总香豆素亚精胺总提取物(coumaroylspermidine extract,CSE),并采用CUMS模型评估了CSE的抗抑郁作用,结果表明,CSE具有显著的抗抑郁作用。这可能与其抑制皮质酮水平升高,5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素水平降低有关。

2.10 调节胃肠运动

红花水提物在一定范围内能呈剂量依赖性地增加小鼠胃排空功能[62]。王月凡等[63]研究发现,红花可以通过刺激小鼠的肠黏膜,使排泄增加,蠕动加快,减少大肠吸收水分,对缓解便秘具有较好的效果。代书景等[64]研究表明,红花多糖可能通过促进小鼠肠黏膜中分泌型IgA的表达,抑制血浆内毒素水平,并通过增加肠道有益菌,降低致病菌、部分恢复和改善肠道菌群,从而发挥对肠道微生态失调的调节作用。

2.11 改善糖代谢和肝功能

有研究发现,红花可能通过其抗氧化、抗炎症因子激活以及抑制c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)通路激活、减少JNK通路激活后诱导的凋亡,从而改善四氯化碳导致的大鼠急性肝损伤[65]。YAN等[66]研究表明,SY和HSYA能显著降低肥胖小鼠的脂肪含量,改善糖代谢和肝功能,促进H2O2诱导的人肝癌细胞HepG2和脂肪细胞的抗氧化因子和抗氧化酶的表达,其中对肥胖和代谢的有益作用可能与肝脏和脂肪组织中抗氧化酶的表达增加有关。

2.12 改善皮肤微循环

聂园进泽等[67]提取红花中以黄酮为主的活性物质,将其制成膏状样品,涂抹到受试者的双侧面颊上,在涂抹前和涂抹后对受试者的面部皮肤进行血流灌注量、皮肤温度、皮肤水分含量、皮肤水分散失量及粗糙程度等检测,发现红花可以改善皮肤微循环,且有助于延缓皮肤衰老,可作为化妆品添加剂使用。JEONG等[68]研究发现,红花籽油及其活性化合物金合欢素可以防止紫外线诱导的基质金属蛋白酶-1的表达,从而防止皮肤光老化,具有抗皱和改善皮肤健康的潜力。

2.13 食品保健作用

红花籽油是从红花中提炼出来的优良食用油,主要含有亚油酸、亚麻酸、维生素E等多种化学成分。红花籽油不仅具有活血化瘀、抗炎的药效功能,还具有减肥、抗衰老等多种保健作用[69]。研究发现,雄性Wistar大鼠灌喂红花油后可以降低游泳训练大鼠腹部的脂肪含量[70]。除此之外,红花油饮食还可以增加小鼠血浆中亚油酸衍生物的生物活性脂质介质,以及棕色和白色脂肪库[71],改变与脂肪相关基因的表达,预防饮食肥胖[72],改善胰岛素敏感性,增加氧化磷酸化蛋白水平和肩胛间棕色脂肪组织的解耦等[73]。此外,红花富含的多种化学物质还可作为食品添加剂使用。有研究把从红花花瓣中萃取出的多糖加入普通酸奶中,结果发现,多糖具有抗氧化活性,可以下调α葡萄糖苷酶和脂肪酶活性[74]。在我国已经有企业在发展红花产业,生产红花茶、红花色素、红花醋、红花籽油等[75]。

2.14 其他作用

研究表明,HSYA具有促进人骨髓间充质干细胞成骨分化的生物学特性,这可能与Wnt/β-cantenin信号通路有关[76]。红花籽油可以改善代谢综合征患者的腹部肥胖、血压和胰岛素抵抗[77]。红花籽油亦能够调节与炎症、氧化应激和甾体生成有关的基因表达,提高2型糖尿病雄性大鼠的抗氧化酶活性和脂质过氧化,促进其甾体生成和精子生成[78]。

3 结论

红花在我国种植历史悠久,作为临床常用中药,其化学成分和药理活性一直受到广大研究者的关注。而随着人们对红花研究的逐步深入,从红花中分离得到的化合物也越来越多,这为其药理作用的基础研究提供了理论参考,同时也使得红花具有极其广阔的应用前景。但目前人们对于红花的相关研究主要集中在醌氏查耳酮类,应用于临床的红花制剂品种单一,对其他化学成分的分离及研究力度也远远不够,有效成分还不能完全确定,药理作用机制的研究也不够深入,今后应进一步深入研究与红花相关的其他化学成分,阐明药理作用机制,以便更好地指导临床用药和新药研发。

目前,人们越来越意识到药食两用中药在预防慢性疾病、人口老龄化方面的重要性。而红花则具有药食两用的属性。虽然现在开发出的红花产品种类较少,但红花产业正在蓬勃发展,红花中富含的一些化学成分已经由一些企业开发成了产品,如红花茶、红花色素、红花醋、红花籽油等。今后,应重视红花产业的研发,开发出更多产品,为人类卫生健康助力。