基于MCDA 模型的芪参益气滴丸联合沙库巴曲缬沙坦治疗慢性心力衰竭效益风险评价

王婧媛，吕春晓，黄宇虹

天津中医药大学第二附属医院 临床药理中心，天津 300151

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是一种因心肌结构与功能改变而导致心室泵血功能低下的综合征，是心脏疾病的终末阶段[1]。CHF 发病率逐年上升，严重威胁老年人健康，是其死亡的主要原因。药物治疗则为此类患者的主要治疗方案，目前临床用药多采用“金三角”疗法。沙库巴曲缬沙坦作为可同时抑制脑啡肽酶和阻断血管紧张素II 1 型受体的药物，对各种心血管疾病具有较显著疗效[2]，近几年在临床中多与常规强心利尿药物联用。但由于该病患者病情复杂严重，病程较长，且不同患者个体间存在较大差异，单纯给予化学药治疗往往难以取得理想效果[3]。

近年来，更多研究者不断从中西医结合角度探寻治疗CHF 更有效、安全的理想方案。芪参益气滴丸是一种由君药黄芪、臣药三七等药味组成的中药复方制剂，具有改善心肌能力代谢、抑制心室重构等作用[4-5]。现有的临床应用方面发现芪参益气滴丸联合常规化学药使用可以降低心血管事件的发生[6-7]。

药物联用治疗疾病的效益风险评价是对其产生的治疗效益及不良事件风险进行综合评价的一种方法[8]。多准则决策分析（multi-criteria decision analysis，MCDA）作为运用最多的辅助建立综合评价的决策模型，目前已较为广泛地应用于评价药物联用治疗不同疾病领域[9]，本研究拟采用优化的MCDA 模型，探究芪参益气滴丸联用沙库巴曲缬沙坦治疗慢性心力衰竭的效益风险评价方法，并以此为例为临床决策者在中西药联用治疗疾病时提供依据。

1 资料与方法

1.1 确定效益风险评价指标并建立价值树

参照CHF 治疗指南及相关临床试验研究中反映用药疗效及安全性的指标，即效益指标，包括临床疗效、左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左心室收缩末期内径（left ventricular end-systolic dimension，LVESD）、左心室舒张末期内径（ left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD）、N 末端B 型利纳肽原、生活质量等；风险指标，包括恶心呕吐及头晕等不良反应。根据实际情况及本研究纳入的结局指标建立芪参益气滴丸与沙库巴曲缬沙坦联用治疗CHF 的效益风险评价指标决策树，见图1。

图1 芪参益气滴丸联合沙库巴曲缬沙坦治疗CHF 效益风险评价指标决策树Fig.1 Index decision tree of benefit-risk evaluation for Qishen Yiqi Dropping Pills combined with sacubitril valsartan in treatment of CHF

1.2 数据收集与处理

1.2.1 数据库文献检索 计算机检索中国知网（CNKI）、维普（VIP）、万方数据（Wanfang）、中国生物医学文献数据库（CBM）、Web of Science、Embase、Cochrane Library 和PubMed 数据库中收录的芪参益气滴丸与沙库巴曲缬沙坦联用治疗CHF的随机对照试验（randomized control trials，RCTs）。检索时间截至2023 年7 月1 日。以“芪参益气滴丸”“沙库巴曲缬沙坦”“慢性心力衰竭”“慢性心衰”“Qishenyiqi dropping pills”“Qishenyiqi dripping pills”“Sacubitril Valsartan”“chronic heart failure”“chronic cardiac failure”“CHF”为主题词进行检索。

1.2.2 纳入和排除标准

（1）纳入标准：①RCT 研究；②研究对象为根据国内外急慢性心力衰竭诊断和治疗指南诊断为CHF 患者；③干预措施：研究中仅包括单用沙库巴曲缬沙坦的对照组和联用芪参益气滴丸的观察组，不含安慰剂；④结局指标：LVEF、LVESD、LVEDD、生活质量、不良反应发生率。

（2）排除标准：①重复检索出的文献；②综述、实验性研究等非RCT 研究；③干预、对照措施不符的研究。

1.2.3 数据处理 利用数据处理软件RevMan 5.3将芪参益气滴丸与沙库巴曲缬沙坦联合治疗CHF的效益风险指标相关数据结果进行整合，分别运用相对风险差（relative risk，RR）和均数差（mean difference，MD）将二分类变量数据和连续性变量数据整合为效应量，所有数据结果分析选择最合适的模型，各效应量都用95%置信区间（confidence interval，CI）表示。

1.3 指标偏好值确定及尺度确定

由于不同指标的数据量纲不一致，因此需要利用价值函数（value function）将各指标数据的效应量转化为0～100 的偏好值。效益指标的偏好值越大代表此指标效益越高，100 是效益最优值；风险指标的偏好值越小代表指标风险越高，0 是风险最差值。

1.4 指标赋予权重

由于各效益、风险指标的临床价值具有差异性，本研究采用摇摆赋权法（swing weighting）赋予各效益、风险指标不同权重。一级效益指标与风险指标相比更为重要，根据临床价值及专家咨询分别设定权重为78%和22%。二级效益指标根据最能体现不同治疗方案临床疗效的指标赋予最大权重，其余指标与之相比，根据效果强度的大小依次赋予相应权重。

1.5 效益风险值的计算

利用Hiview 3 软件的计算表达式[10]，将效益及风险指标的权重与偏好值结合，计算出2 种方案中相应的效益值、风险值和效益风险总值。

1.6 敏感性分析

指标权重赋予多从主观角度出发，为验证指标权重赋予的合理性，利用Hiview 3 软件观察当改变各效益、风险指标的相对权重时，对不同治疗方案决策的影响。根据经验表明若相对权重变化大于20%时，才能使评估结果发生较大影响，则认为研究中指标权重赋予较为合理[11]。

1.7 蒙特卡洛模拟

本研究利用Crystal Ball 软件进行蒙特卡洛模拟，对所建立的模型进行不确定性分析，减少数据产生的波动性。分别运行10 000 次模拟以得到单用组和联用组的效益值、风险值和效益风险总值的差异值及其95% CI，计算模型结果出现差异的概率，优化得到的结果。

2 结果

2.1 纳入文献基本信息

本研究共检索到中文文献39 篇，按纳入标准排除不符合的文献，最终纳入6 项RCT[12-17]，筛选流程见图2，纳入文献信息见表1。

表1 纳入文献基本信息Table 1 Basic information of included literature

图2 文献筛选流程Fig.2 Literature screening process

2.2 纳入RCT 数据合并结果

联用芪参益气滴丸和单用沙库巴曲缬沙坦的效益、风险指标的RCT 数目、Meta 分析合并结果及P值见表2。结果表明，与单用沙库巴曲缬沙坦相比，联用芪参益气滴丸能显著改善LVEF、LVESD、LVEDD、生存质量的指标。观察组的不良反应发生率与对照组的差异没有统计学意义。

表2 单用组和联用组2 种方案的效益、风险指标合并结果Table 2 Combined results of benefit and risk indicators of two regimens

2.3 赋予指标权重及确定偏好值范围

根据CHF 治疗中最能体现临床疗效的LVEF 赋予最大权重100%，其余效益指标与之相比，将LVESD和LVEDD 赋予权重80%，将生存质量赋予权重60%；不良反应发生率赋予权重100%。根据Meta 分析合并结果确定效益、风险指标的最优值与最差值，见表3。

表3 2 种方案治疗CHF 的效益、风险指标权重、最优值和最差值Table 3 Weight of benefit and risk index and optimal and worst value for two regimens

2.4 效益值、风险值和效益风险总值的计算与比较

利用软件Hiview 3 计算得到各效益、风险指标的相对权重及2 种方案不同指标的效益值、风险值（表4），效益风险总值见图3。蒙特卡洛模拟对照组与观察组效益风险总值的差异见图4。

表4 各效益、风险指标的相对权重及2 种方案的效益、风险值Table 4 Relative weight of each index and benefit and risk value of two regimens

图3 两种方案（对照组和观察组）效益风险总值Fig.3 Total benefit-risk value of two regimens (control group and observation group)

图4 两种方案效益风险总体差异95% CI 的蒙特卡洛模拟图Fig.4 Monte Carlo simulation of overall difference 95% CI in benefit-risk between two regimens

单用沙库巴曲缬沙坦（对照组）与其联用芪参益气滴丸（观察组）的效益值分别为23 和61，通过蒙特卡洛模拟，2 种方案效益值的差异值为−38[95% CI (−55, −20)]，不包含零点，则不会出现效益值结果相反的情况。

单用沙库巴曲缬沙坦与其联用芪参益气滴丸的风险值分别为60 和70，通过蒙特卡洛模拟，2 种方案风险值的差异值为−10 [95% CI (−45, 17)]，出现单用沙库巴曲缬沙坦的风险值小于联用芪参益气滴丸的概率为20.52%。

单用沙库巴曲缬沙坦与其联用芪参益气滴丸的效益风险总值分别为31 和63，通过蒙特卡洛模拟，2 种方案效益风险总值的差异值为−32 [95% CI(−48, −17)]，不包含零点，则不会出现效益风险总值结果相反的情况。说明沙库巴曲缬沙坦与芪参益气滴丸的联用方案整体情况优于单用沙库巴曲缬沙坦方案。

2.5 敏感性分析

在目前设置的效益和风险权重下，无论如何改变效益指标的权重，芪参益气滴丸与沙库巴曲缬沙坦联合治疗CHF 的效益值始终高于单用沙库巴曲缬沙坦常规治疗（图5），表明本研究结果不受权重设置的影响，效益风险评价模型稳定性好。

图5 两种方案的效益风险敏感性分析Fig.5 Benefit-risk sensitivity analysis of two regimens

3 讨论

MCDA 模型通过将不同尺度的指标统一度量衡，再根据重要性赋予各指标权重后，转化为可以评价的数据值，直观处理不同方案的决策问题，同时能够降低主观性，保证评估方法的稳定性[18]。本研究利用MCDA 模型量化芪参益气滴丸联合沙库巴曲缬沙坦治疗CHF 方案的效益及风险。但由于本研究纳入的样本量较小，结果存在一定的局限性，后续需要纳入更多RCTs 来增强证据等级。

综上所述，芪参益气滴丸联合沙库巴曲缬沙坦治疗CHF 在改善LVEF、LVESD、LVEDD 及生活质量指标方面均有显著优势且不良反应较轻。本研究以建立芪参益气滴丸联用沙库巴曲缬沙坦治疗CHF 效益风险评价方法为例，建立中西药联用治疗疾病的效益风险评估方法，为临床决策者提供循证参考。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突