强光疗不影响高胆红素血症新生儿细胞免疫功能及出院后近期免疫反应

刘 珍，王大连，张 婕，张其星，王 斐*

复旦大学附属上海市第五人民医院 1.儿科；2.检验科，上海 200240

新生儿高胆红素血症(neonatal hyperbilirubinemia)是新生儿期最常见疾病,约占中国住院新生儿的49.1%,足月新生儿约50%～70%发生黄疸,早产儿发生率高达80%,与其他种族相比,亚洲新生儿的高胆红素血症发生率更高[1]。由于新生儿血脑屏障发育尚未成熟,过高的间接胆红素可透过血脑屏障对新生儿神经系统造成损害,严重的高胆红素血症近期可引起急性脑红素脑病,远期可遗留永久性、不可逆的视听障碍及脑性瘫痪等严重神经系统后遗症[2]。如未及时进行治疗,可能给患儿带来严重不良影响。

光疗(phototherapy)自20世纪50年代以来被广泛应用于新生儿高胆红素血症的治疗,是一种无创、简单易行、安全的治疗手段[3]。2004年美国儿科学会提出强光疗的概念,即光照强度>30 μW/(cm2·nm)的光照疗法;而传统光疗则指光照强度约10～16 μW/(cm2·nm)的光源进行治疗[4]。强光疗能快速降低血清胆红素[5],其在临床上应用越来越普及。目前,已有研究提示传统光疗可能对新生儿免疫功能有影响[6],但目前中国尚无强光疗的患儿出院后近期的免疫相关不良反应的研究。

本课题组通过前瞻性研究,对近期收治于上海市第五人民医院儿科的新生儿高胆红素血症患儿采用不同强度的光疗进行治疗,对两种不同强度光疗的降低胆红素的疗效、IL-6、细胞免疫功能及住院期间和出院后的近期不良反应进行比较,为新生儿高胆红素血症光疗方案的选择提供依据。

1 材料与方法

1.1 材料

1.1.1 研究对象:2021年9月21日至2023年4月21日收住上海市第五人民医院新生儿室的新生儿高胆红素血症患儿按下述条件纳入研究。入组标准:1)胎龄37～42周;2)入院年龄为出生后2～10 d;3)出生体质量2 500～4 000 g;4)血清胆红素水平达到需光疗水平的新生儿。排除标准:1)患有新生儿溶血病、新生儿感染、直接胆红素增高、先天遗传或代谢性疾病、免疫缺陷病等的新生儿;2)出生后24 h内血清胆红素值水平>85 μmol/L;3)血清胆红素水平已达换血指征;4)给予人血白蛋白、免疫球蛋白等影响免疫功能的特殊药物的新生儿。

1.1.2 光疗设备:蓝光灯为美国GE-Datex Ohmeda公司的新生儿黄疸治疗仪。

1.2 方法

1.2.1 光疗分组及光疗方案:经医院伦理委员会批准[(2021)伦审(110备)],家长签署知情同意书后,对符合入组标准的患儿在入院时进行顺序编号,单号者为强光组,双号者为传统光组,每组各90例。所有患儿入院后停止母乳喂养,采用人工喂养方法。进行光疗时用统一规格的眼罩和纸尿裤遮挡患儿的眼部与生殖器。所有治疗用光源每周进行光照强度监测,如发现光照强度下降,则及时更换光源。强光组蓝光灯距新生儿35 cm,照射强度35 μW/(cm2·nm),传统光组蓝光灯距新生儿35 cm,照射强度10 μW/(cm2·nm),均给予12 h光疗,间歇12 h后再照射12 h,以此类推。同时每天监测患儿经皮胆红素值,当经皮胆红素值降至光疗标准以下结束光疗,复查血清胆红素值水平及细胞免疫功能、IL-6。所有患儿光疗过程中监测呼吸、心率、体温等情况变化。两组患儿均按新生儿高胆红素血症诊断和治疗专家共识进行诊治[7]。

1.2.2 血标本采集:在患儿光疗前及光疗结束时采集外周静脉血标本,应用德国罗氏Cobas 8000型全自动生化分析仪检测血清胆红素水平;应用美国Becton Dickinson公司生产的FACSCanto型流式细胞分析仪检测T淋巴细胞亚群;采用酶联免疫吸附试验双抗体夹心法测定血清IL-6。

1.2.3 光疗不良反应的观察:观察不同强度光疗的患儿住院期间的临床常见不良反应(腹泻、皮疹、发热、低钙血症)的发生情况,同时随访出院后6个月内的不良事件(呼吸道感染、感染性腹泻、特应性皮炎、喘息发作)发生情况。低钙血症、呼吸道感染、感染性腹泻、特应性皮炎的诊断标准均参照《褚福堂实用儿科学》第9版[8]。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 两组一般资料的比较

本课题组共纳入高胆红素血症患儿180例,强光组90例,传统光组90例,两组患儿在性别、出生方式、胎龄、入院日龄、出生体质量等的比较中差异均无统计学意义(表1)。

表1 两组一般资料的比较Table 1 Comparison of general data between two groups

2.2 两组患儿光疗前和光疗后CD4+(%)、CD8+(%)、CD4+/CD8+、IL-6比较

两组患儿光疗后,血清IL-6均较光疗前明显降低,CD4+(%)、CD4+/CD8+较光疗前明显升高,且差异有统计学意义(P<0.05),CD8+(%)较光疗前差异无统计学意义(P>0.05)。无论是光疗前还是光疗后,两组的CD4+(%)、CD8+(%)、CD4+/CD8+、IL-6组间比较差异无统计学意义(P>0.05)(表2)。

表2 两组患儿治疗前后CD4+(%)、CD8+(%)、CD4+/CD8+、IL-6比较Table 2 Comparison of CD4+(%), CD8+(%), CD4+/CD8+ and IL-6 before and after phototherapy between two groups

2.3 两组患儿光疗前后血清总胆红素水平、胆红素下降速度、总光疗时间、住院时间比较

两组患儿光疗前和光疗后,血清总胆红素水平组间差异比较无统计学意义。强光组总胆红素下降速度明显快于传统光组,总光疗时间和住院时间短于传统光组(P<0.05)(表3)。

表3 两组光疗前后血清总胆红素水平、胆红素下降速度、总光疗时间、住院时间比较

2.4 两组患儿光疗后住院期间不良反应发生情况比较

强光组患儿发生腹泻、皮疹、发热、低钙血症发生率与传统光组相比,差异均无统计学意义(表4)。

表4 两组患儿住院期间不良反应发生情况比较Table 4 Comparison of the incidence of adverse reactions during hospitalization between the two groups

2.5 两组患儿出院后6个月内免疫相关不良反应发生情况比较

对两组患儿出院后6个月内免疫相关不良事件(呼吸道感染、感染性腹泻、喘息发作、特应性皮炎)进行电话问卷随访及门诊随访,共随访122份,强光组60例,传统光组62例,失访率的组间比较差异无统计学意义。两组在呼吸道感染、感染性腹泻、喘息发作、特应性皮炎发生率的比较,差异均无统计学意义(表5)。

3 讨论

光疗因其疗效确切、简单易行,已成为治疗新生儿高胆红素血症的首选方法。其可以使间接胆红素向水溶性异构体转化,不经过肝脏处理,快速通过尿液、粪便、胆汁排出体外,从而快速降低血清间接胆红素水平,达到治疗目的[9]。光疗在临床应用中,虽然有研究表明其可能造成新生儿发热、腹泻、皮疹、低钙血症等一些短期不良反应[10],但这些不良反应随着光疗停止而迅速消失,因此传统观点认为,光疗是一种安全性高、不良反应少的疗法。

最新研究发现强光疗可以更快速降低血清胆红素[5],疗效优于传统光疗,本研究结果同样提示强光疗降低胆红素速度更快,进而缩短了总光疗时间和住院时间。随着强光疗在临床中的广泛应用,其不良反应逐渐引起大家关注。由于光疗可导致外周血淋巴细胞DNA、染色体断裂、微粒增加、姐妹染色体损伤[11],且这种损伤随着光照强度的增加而增加[12],可能对免疫功能造成损害。本研究结果显示,强光疗在快速降低胆红素的同时,没有增加住院期间常见不良反应发生率,且在出院后6个月的随访中,免疫相关不良反应(呼吸道感染、感染性腹泻、喘息发作、特应性皮炎)的发生率与传统光疗组相近。这可能归因于强光疗更快速降低患儿血清胆红素水平,进而缩短了总光疗时间,从时间阈值上减少光疗对免疫功能的影响。

综上述所,相比传统光疗,强光疗可以更快的降低血清胆红素水平、缩短光疗时间及住院时间,但并未增加患儿住院期间常见不良反应及出院后6个月内免疫相关不良反应的发生率。本研究就强光疗后随访出院后近期免疫相关不良反应的研究,为强光疗在临床治疗中的安全性提供依据,有待于更大样本量进行验证。