马尔尼菲篮状菌抗真菌治疗5R原则与药学监护

吕璨,田凌燕,刘艺平

马尔尼菲篮状菌是由马尔尼菲篮状菌侵染人类所致的地方性深部真菌病,其传播范围通常为泰国、越南、印度尼西亚、马来西亚、新加坡、印度等东南亚和南亚国家,及我国南方,如广东、广西、云南、台湾、香港等省份或地区也有报道[1-2]。该菌属于温度依赖性双相真菌：在25 ℃时呈菌丝相,而在37 ℃培养时呈酵母相,酵母相为主要致病相[3-4]。马尔尼菲篮状菌主要侵犯单核—巨噬细胞网状内皮系统。巨噬细胞吞噬酵母相的马尔尼菲篮状菌后通过T淋巴细胞释放淋巴因子在发挥杀菌作用的同时引起局部组织坏死。

马尔尼菲篮状菌病常出现在免疫功能缺乏或免疫功能抑制的患者中。近年来尽管抗逆转录病毒治疗降低了人类免疫缺陷病毒(HIV)马尔尼菲篮状菌病的发生率,但临床中患者并不少见[5]。其他免疫缺陷宿主(如恶性肿瘤放化疗、器官移植)人群不断增多,马尔尼菲篮状菌病的报道日渐增多[6]。未行有效治疗,马尔尼菲篮状菌病的病死率仍较高,因此规范马尔尼菲篮状菌病治疗非常重要。本文综合现有文献,并结合药学的思考,提出了马尔尼菲篮状菌抗真菌治疗5R原则,即在正确的时间(Righttime)予以正确的患者(Rightperson)给予正确的药物(Rightmedication)和剂量(Rightdose)及正确的疗程(Rightcourse),以供临床医师、药师参考。

1 治疗的5R原则

1.1 正确的时间(Righttime) 播散性马尔尼菲篮状菌病的复发率与病死率均高,未进行有效检查和处理的病死率最高可达97%[7]。抗真菌治疗后,所获得的临床缓解效果和细菌清除率均超过了95%[8]。因此,对于中度或重度患者,更应尽早开始抗真菌治疗,可明显减低患者病死率[9]。所有组织或体液的真菌培养是马尔尼菲篮状菌病诊断的金标准[10]。同时,重视病原学培养,更为关键的是要将微生物检验新技术运用于诊断,采用聚合酶链型反应的检测方法几乎可以100%扩增马尔尼菲篮状菌DNA[11]。此外,创伤性检查也有很好的价值。故正确抗感染的时间非常重要,应尽早治疗,一经诊断,立刻进行抗真菌治疗。

1.2 正确的患者(Rightperson) 在HIV感染人群中马尔尼菲篮状菌感染是居于第3位的机会性感染,仅次于结核杆菌和新型隐球菌,然而总体发患者群相对有限,播散型感染早期主要表现为反复发热、咳嗽、咯痰、消瘦、贫血等不典型症状,局限型感染病灶常局限在肺部或皮肤、淋巴结,引起皮肤、大脑、骨髓、内脏等脓肿样病灶。然而,皮肤黏膜、呼吸系统、消化系统、淋巴系统的损害缺乏特异性,特别是在无皮疹的病例中容易延误诊治,致使病死率增加[12-14]。

在非HIV感染患者中,其感染与机体的免疫功能低下有关。儿童免疫功能低下的主要因素为各种原发性免疫缺陷[15-16]。成人免疫功能低下的主要因素则为抗γ干扰素抗体综合征、自身免疫性疾病、激素和(或)免疫抑制剂使用、恶性肿瘤、糖尿病等[17]。因此要高度重视病史询问,并进行详细的体格检查。

由于唑类抗真菌药物有致畸风险,妊娠患者应使用两性霉素B治疗(即便病情轻微)。早期妊娠后,决定患者是开始使用唑类药物还是继续使用两性霉素B治疗,必须根据患者情况因人而异,因为早期妊娠后使用唑类药物的致畸风险尚未明确。

1.3 正确的药物(Rightmedication) 目前治疗马尔尼菲篮状菌病的药物主要有：两性霉素B脂质体、伊曲康唑、伏立康唑(替代,活性较低)、泊沙康唑、棘白菌素类(尚无充分的临床数据)。有研究指出马尔尼菲篮状菌对氟康唑的敏感度较弱,且易耐药,因此通常不建议采用氟康唑[18]。马尔尼菲篮状菌对抗真菌药物的体外敏感性见表1。体外药敏显示伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑MIC值较低,指南推荐[19]。马尔尼非篮状菌是种双相真菌,即25 ℃时的菌丝相和37 ℃时的酵母菌相[3-4]。而棘白菌素类在抗菌丝相的马尔尼菲篮状菌中存在的活性明显超过酵母相,而酵母相才是马尔尼菲篮状菌在人体内主要的致病相,提示棘白菌素类对马尔尼菲篮状菌病的治疗存在限制[6]。联合用药临床证据不多,联合用药并不能降低患者病死率。因此,并不支持盲目的联合用药。

表1 应用肉汤微量稀释法和E检测法检测四种抗真菌药对马尔尼菲篮状菌的体外敏感性

1.4 正确的剂量(Rightdose) 有效的剂量才能保证有效的靶位浓度。近年来,抗真菌制剂的药代药动学研究和相关理论已逐步运用于临床,其研究的最终目的是为了寻找最佳给药剂量,优化给药方案[20-21]。同一种药物用于不同个体的结果差异较大,如伊曲康唑受剂型因素影响,胶囊和口服液生物利用度差异大,分别为55%和70%[22];伏立康唑为药动学非线性药物,使用后的血药浓度个体差异很大[23];泊沙康唑在药动学方面也存在显著差异[24]。建议选择两性霉素B诱导疗法+伊曲康唑巩固疗法的序贯治疗。两性霉素B推荐使用脱氧胆酸盐,其用法为0.5～0.7 mg·kg-1·d-1静脉滴注2周诱导治疗。伊曲康唑口服溶液效果优于一般胶囊,推荐剂量为200 mg口服,每12小时1次,巩固治疗10周后进入二级预防。诱导期不能耐受两性霉素B时,可选用伏立康唑。建议在诱导期伏立康唑首日内负荷用量为6 mg/kg静脉滴注,每12小时1次,后以4 mg·kg-1·d-1静脉滴注,每12小时1次,用药时间≥3 d,之后可根据患者情况改为200 mg口服,每12小时1次;全口服治疗首日伏立康唑400 mg口服,每12小时1次,后改为200 mg口服,每12小时1次,诱导治疗2周后进入巩固治疗[25]。巩固期可用伏立康唑或伊曲康唑溶液,用法均为200 mg口服,每12小时1次。巩固治疗10周后开始二级预防,二级预防为伊曲康唑溶液每天1次,每次200 mg,至CD4细胞计数>100/μl,至少维持6个月。

抗真菌药物与其他药物联用易产生相互作用。特殊人群中更应加强抗真菌药的治疗药物监测,如伏立康唑的疗效与体内药物浓度密切相关[26]。由于伏立康唑主要经细胞色素(CYP)P450 2C19代谢,并次要经CYP3A4和CYP2C9代谢,其本身也是CYP3A4强抑制剂,故伏立康唑药物相互作用显著[27]。伏立康唑的治疗窗通常为0.5～5.0 μg/ml,浓度过高则可导致严重的不良反应。在与通过CYP450代谢的药物联用时,应调整初始给药剂量,并在治疗过程中调整给药剂量。若有必要,可测定CYP2C19的基因型,判断代谢类型,根据代谢类型调整初始给药剂量。两性霉素B对肾脏的损害较严重。儿童患者用药时,剂量应限制在有效治疗方案下的最小剂量[28]。肾功能损伤患者不需要调整剂量,但应以较小的日剂量(即5～10 mg)开始治疗[28]。必须以低速率输注(4～6 h),快速输注(40～50 min)可能导致严重的高钾血症和心律失常。伊曲康唑主要通过CYP3A4代谢,通常不建议与经过CYP3A4代谢的药物联用,如必须使用,建议调整给药剂量并监测血药浓度。

1.5 正确的疗程(Rightcourse) 为降低马尔尼菲篮状菌感染的病死率和减少复发,根据不同的病情,可以选择不同的方案,通常情况下,治疗马尔尼菲篮状菌病主要分为诱导治疗(2周)、巩固治疗(10周)、二级预防(免疫功能受损的患者)无具体时限,故建议至CD4细胞计数>100/μl,至少维持6个月。目前考虑到药物的长期毒性、相互作用以及经济成本,一级预防尚未广泛开展[5]。马尔尼菲篮状菌病若累及神经系统,建议诱导治疗使用两性霉素B脂质体5 mg·kg-1·d-1,同时建议延长诱导期治疗时间至4～6周[5]。静脉给药疗效良好,不推荐鞘内给药[29]。巩固治疗与二级预防同前。

2 药学监护

2.1 抗真菌药物不良反应 包括身体各脏器、多方面,且常发生严重药品不良反应,引起器官自身功能的障碍,重者甚至危及生命安全[30]。且抗真菌药使用疗程较长,可至数月、半年、甚至更长。因此,抗真菌制剂的监护就变得尤为重要。抗真菌药应注意其肾毒性与引起电解质紊乱等不良反应。抗真菌药物的不良反应见表2。为避免严重不良反应的发生,应及时进行监测,根据不良反应的类型和严重程度,及时处理和调整给药方案。

表2 抗真菌药物不良反应

2.2 肝功能的监护 抗真菌药物引起的肝损伤的机制尚不明确,目前认为可能是由于药物剂量偏大或者在体内代谢异常时,肝脏内的谷胱甘肽等物质被大量消耗,引起氧化应激、钙-ATP酶的自稳性遭到破坏,从而导致肝功能异常甚至损伤[30]。抗真菌药物在使用过程中应定期监测肝功能[31]。建议丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高达2.5倍且无症状者,建议每1～2周动态监测监测肝功能指标;ALT持续升高或>10倍,并确定为药物性肝损,须立即停药观察;ALT>3倍,总胆红素(TBil)增高达2倍以上,而碱性磷酸酶正常,提示肝细胞性黄疸,易进展为肝衰竭,需立即停药,密切监测病情。同时也有研究结果认为ALT<300 U/L,可暂不停药,密切监测病情;如ALT≥300 U/L,或TBil>3 mg/dl或肝损伤的同时出现皮疹,应立即停药,同时应给予保肝等对症治疗[32]。

2.3 肾功能的监护 绝大多数患者在使用注射用两性霉素B疗程中可出现不同程度的肾功能损害,表现为蛋白尿甚至尿中出现白细胞、红细胞、管型及血尿素氮、肌酐增高、肌酐清除率降低,也可引起肾小管性酸中毒。建议尽可能选用脂质体两性霉素B。定期监测肾功能,及时停药,或者更改给药方案。

2.4 其他监护 主要体现在两性霉素B用药方面,包括血液系统及输液反应、电解质等方面。血液系统毒性反应有红细胞性贫血、白细胞或血小板减少。由于尿中排出大量钾离子,可导致低钾血症。其所致的电解质紊乱亦可导致心律失常的发生。该药静脉滴注时易发生血栓性静脉炎。应注意定期监测血常规、电解质情况,做好静脉护理。

综上所述,马尔尼菲篮状菌病应尽早诊断、尽早治疗,尤其是中度或重度患者。对患者进行及时预防和治疗,可有效降低疾病的发生率和病死率。无论症状严重程度,均建议采用两性霉素B诱导治疗+伊曲康唑巩固治疗的序贯疗法。若患者对诱导疗法不能耐受两性霉素B,可选用伏立康唑。诱导期2周,巩固期10周。对于免疫功能受损的患者二级预防维持期需持续至细胞免疫功能恢复(CD4细胞计数>100/μl,至少维持6个月)。在抗真菌治疗的过程中,应定期监测肝肾功能、血常规、电解质情况,并做好静脉护理,及时停药或者更改治疗方案。

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