经导管肝动脉持续灌注治疗序贯卡培他滨及PD-1抑制剂治疗不可切除肝门部胆管癌的疗效及安全性

刘松 张永会 王庆东 李龙 于广计

作者单位：276034 临沂 临沂市肿瘤医院介入科

肝门部胆管癌（hilar cholangiocarcinoma，HCCA）是临床上常见的胆道恶性肿瘤，起病隐匿，恶性程度高，初诊时往往已处于中晚期，根治性手术切除率较低，术后复发率高［1］。以吉西他滨为基础的全身化疗是不可手术切除肝门部胆管癌的主要治疗手段，然而细胞内药物靶点效应机制的改变及无法达到有效的药物浓度导致胆管癌对传统化疗的敏感性不高，且常出现耐药。介入治疗是伴梗阻性黄疸肝门部胆管癌有效的治疗方法，支架植入联合125I 放射性粒子条植入可降低病灶局部进展率，延长患者生存时间［2］。但目前鲜有经导管肝动脉持续灌注治疗方面的相关研究。本研究探讨经导管肝动脉持续灌注治疗序贯卡培他滨及PD-1 抑制剂治疗不可切除肝门部胆管癌的有效性和安全性，为该类患者的治疗提供借鉴。

1 资料与方法

1.1 病例选择

选取2019 年10 月至2021 年10 月在临沂市肿瘤医院确诊并治疗的不可切除肝门部胆管癌患者作为研究对象。所有患者接受治疗前均经过医院多学科综合诊疗评估，明确为不可手术切除。纳入标准：⑴经活检病理明确病理诊断，并符合肝门部胆管癌诊断标准；⑵年龄≥18 岁；⑶均接受经导管肝动脉持续灌注治疗序贯卡培他滨及PD-1 抑制剂治疗；⑷合并黄疸者，接受经皮肝穿刺胆道引流术（percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD）或胆管支架引流后，总胆红素水平＜5 倍基线值；⑸美国东部肿瘤协作组体力状况（ECOG-PS）评分≤2 分；（6）预期生存时间＞3 个月。排除标准：⑴有广泛的远处转移病变；⑵伴有严重的心、肺、肾功能障碍；⑶伴活动性感染，对造影剂过敏；⑷既往接受放疗、化疗等抗肿瘤治疗。本研究经临沂市肿瘤医院伦理委员会批准（审批号：科伦审［2023］51 号），所有患者在治疗前均签署知情同意书。

1.2 治疗方法

1.2.1 PTCD 患者行肝动脉持续灌注化疗（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）等抗肿瘤治疗前，先行PTCD治疗。PTCD治疗选择在数字减影血管造影或彩超引导下进行，左右支胆管不通的患者行双侧胆管引流，引流胆汁目标至黄疸症状消失或血清总胆红素水平降至＜5倍基线值。34例患者均完成有效的胆汁引流，其中单侧引流15例，以右侧引流为主（10例）；双侧引流19 例，其中肝门部胆管癌Bismuth-Corlette 分型Ⅱ型7例、Ⅲ型7例、Ⅳ型5例。

1.2.2 经导管肝动脉持续灌注治疗 采用Seldinger法穿刺股动脉，引入肝管常规行腹腔动脉造影，经造影证实后调整导管入肝总动脉，必要时用微导管，保留导管并外固定，包扎后回病房。用化疗泵经导管持续泵入抗肿瘤药物，方案为mFOLFOX7+PD-1抑制剂。mFOLFOX7 方案：奥沙利铂100 mg/m2持续泵入2 h；亚叶酸钙400 mg/m2静脉滴注2 h，第1 天；氟尿嘧啶2 400 mg/m2持续泵入46 h。化疗药物泵药结束后，PD-1 抑制剂（卡瑞利珠单抗200 mg 或信迪利单抗200 mg 或替雷利珠单抗200 mg 或特瑞普利单抗240 mg）经导管持续泵入2 h。介入治疗每3 周进行1 次，共2～6 次。介入治疗终止标准：⑴完成6 次介入治疗；⑵疾病进展；⑶因血管损伤、闭塞等导致治疗中断、失败；⑷患者拒绝继续介入治疗或出现不可耐受的不良反应。

1.2.3 序贯治疗 所有患者完成介入治疗后（至少完成2次）均进行卡培他滨单药化疗（1 000 mg/m2，口服，每日2次，第1～14天；每3周重复，共8个周期）+PD-1抑制剂（均选择前期介入治疗时选择的PD-1 抑制剂，剂量同前，静脉滴注，每3 周重复）序贯治疗，直至出现病情进展或不可耐受的不良反应。

1.3 疗效评估与安全性评价

完成2 个周期介入治疗后行上腹部强化CT/MRI检查，采用实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1）评价疗效［3］，分为完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、病情稳定（stable disease，SD）和疾病进展（progressive disease，PD）。客观缓解率（objective response rate，ORR）=［（CR+PR）/总例数］×100%，疾病控制率（objective response rate，DCR）=［（CR+PR+SD）/总例数］×100%。根据美国国家癌症研究所（NCI）常见不良反应事件分级标准（CTCAE）5.0 版判定［4］。

1.4 随访

随访方式包括住院治疗、门诊复查和电话随访，治疗期间每次返院治疗即随访1 次，治疗结束后每2～3个月随访1次，随访截至2022年9月30日，无失访病例。总生存期（overall survival，OS）定义为自接受治疗开始至患者死亡或末次随访的时间。

1.5 统计学方法

采用SPSS 20.0统计软件对数据进行统计分析。分类资料以例数、正态分布计量资料以均数±标准差（）进行描述性统计，采用Kaplan-Meier 法计算生存率并绘制生存曲线。采用单因素及多因素Cox 风险回归模型分析影响OS 的因素。以双侧P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入患者的临床特征

共34例患者符合标准纳入研究，其中男性20例，女性14例，年龄范围47～78岁，平均（55.3±11.7）岁，肝功能均为Child 分级B 级；单侧PTCD 引流15 例，双侧PTCD引流19例。其他临床资料见表1。

表1 34例不可切除肝门部胆管癌患者的临床特征Tab.1 Clinical characteristics of 34 patients with unresectable hilar cholangiocarcinoma

2.2 近期疗效

全组34例患者共完成155次介入治疗，平均（4.56±1.61）次（范围：2～6 次），均可评价近期疗效。依据RECIST 1.1 评价标准，患者完成2 次介入治疗后，获CR 1 例，PR 20 例，SD 12 例，PD 1 例，ORR 为61.76%（21/34），DCR 为97.06%（33/34）；患者完成所有介入治疗后，获CR 1例，PR 27例，SD 6例，PD 0例，ORR为82.35%（28/34），DCR为100.00%（34/34）。

2.3 不良反应

34 例患者行介入治疗的相关不良反应主要有发热（2/34）、腹痛（4/34）、恶心呕吐（17/34）及化疗药物引起的血液学毒性（2/34），均为1～2 级，经对症治疗后均好转。未发生胃穿孔、消化道大出血、致命性血栓等严重并发症。PD-1 抑制剂治疗相关不良反应主要有疲劳（11例）、皮疹（6例）、体表毛细血管增生（3例）、肝炎（3例）、肺炎（2例）、关节痛（1例）等，均为1～2级，经对症处理、短暂停药后基本可缓解；少数患者发生3 级不良反应（其中疲劳2 例，皮疹1 例），无4 级不良反应发生。

2.4 生存情况

随访截至2022 年9 月30 日，中位随访时间为17.5 个月（范围：5.0～32.0 个月），中位OS 为20.0 个月（95%CI:15.0～25.0 个月），6、12、24 个月生存率分别为94.1%、70.6%、39.4%。生存曲线见图1。

图1 34例不可切除肝门部胆管癌患者的生存曲线Fig.1 Survival curves of 34 patients with unresectable hilarcholangiocarcinoma

2.5 影响患者OS的单因素和多因素Cox回归分析

单因素Cox回归分析显示，生长模式分型、Bismuth-Corlette 分型、介入治疗次数与OS有关（均P＜0.05）。多因素Cox 回归分析显示，导管周围浸润型是OS 的危险因素（HR=2.051，95%CI：1.039～4.407，P=0.038），介入治疗5～6 次为保护性因素（HR=0.465，95%CI：0.219～0.853，P=0.006），见表2。

表2 影响34例不可切除肝门部胆管癌患者OS的Cox回归分析Tab.2 Cox regression analysis on the OS of 34 patients with unresectable hilar cholangiocarcinoma

3 讨论

肝门部胆管癌，也称为Klatskin瘤，是一种累及肝总管、左右肝管以及胆管汇合部的恶性肿瘤，因解剖学位置特殊导致手术切除成功率较低［5］。据统计，肝门部胆管癌即使获得根治性切除，术后5 年生存率也仅为11%～40%［6-7］。不可切除或转移性肝门部胆管癌大多进行姑息性放疗、化疗，主要目的是缓解临床症状。由于肝门部胆管癌患者大多伴有不同程度的黄疸，体质状态较差，多数患者无法从传统放化疗治疗中获得生存获益。胆道支架植入作为姑息性治疗，可缓解胆管炎、疼痛及黄疸，同步行125I放射性粒子条植入可延长支架再狭窄时间及患者生存时间［7］。但粒子条植入会面临粒子移位、放射防护等诸多问题，导致临床应用受到一定限制，因此不可手术切除肝门部胆管癌的治疗仍是一个极具挑战的问题。

肝门部胆管癌多为乏血供型，血流缓慢，对传统化疗敏感性差，临床缓解率不足30%［8］。肿瘤供血主要来自肝动脉，因此血管介入治疗从理论上和技术上可行。肝动脉灌注化疗药物是主要的介入治疗方法，与静脉化疗相比，可提高肿瘤组织化疗药物浓度，能更有效地杀伤肿瘤［9］。在一项动脉持续灌注化疗雷替曲塞的药代动力学特征研究中，延长给药时间可提升肿瘤组织局部药物摄取，增强疗效［10］。ZHENG等［11］认为经导管动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）治疗可提高肝门部胆管癌的抗肿瘤疗效，但由于肿瘤染色差、乏血供造影表现，部分患者并不能找到确切的肿瘤动脉，导致TACE 治疗失败，继而改为动脉灌注化疗。近年来，应用肝动脉持续灌注化疗治疗肝癌的临床研究也证实该法具有良好的疗效和安全性，尤其适合TACE 治疗失败或无法耐受TACE 治疗的晚期肝癌患者［12-13］。而关于动脉持续灌注化疗治疗肝门部胆管癌的研究国内外鲜有报道，本研究应用经导管肝动脉持续灌注化疗药物及PD-1 抑制剂治疗不可切除肝门部胆管癌，结果显示了良好的近期疗效和安全性，治疗2 个周期后，ORR为61.76%，DCR为97.06%，在完成整个介入治疗后，总体的ORR 高达82.35%，而DCR 为100.00%，明显优于既往研究报道的传统化疗疗效［14］。分析原因可能是在肿瘤供血动脉内留置导管持续动脉灌注化疗可延长化疗药物与肿瘤组织的作用时间，能持续保持靶组织内高浓度的化疗药物，进而对癌细胞造成持续打击，因此局部缩小肿瘤的作用更加明显。免疫治疗是抗肿瘤治疗热点，SHEN等［15］在一项PD-1抑制剂治疗黑色素瘤肝转移的前瞻性、概念性验证队列研究中显示经导管动脉灌注帕博利珠单抗治疗的有效率明显高于常规的PD-1 抑制剂静脉治疗，且对部分PD-1 抑制剂静脉治疗无效的患者也有一定疗效。本研究在实施介入治疗时，除了灌注化疗药物，同时也进行了PD-1 抑制剂灌注治疗，两者联合应用可能在提高肿瘤局部控制率时起到了很好的作用。CSCO 指南［16］推荐，肝门部胆管癌根治性切除术后需给予半年的卡培他滨辅助化疗，而卡培他滨联合吉西他滨/顺铂/奥沙利铂的两药方案也是晚期肝门部胆管癌的标准治疗。KEYNOTE-158 研究采用帕博利珠单抗单药治疗104 例晚期胆道恶性肿瘤患者，ORR 仅为5.8%，提示单药免疫治疗的效果有限［17］。既往研究也显示化疗联合PD-1 抑制剂治疗可提高不可切除胆管癌的抗肿瘤治疗疗效。在一项多中心、非随机对照的临床研究中，共纳入60 例胆管恶性肿瘤患者，结果显示吉西他滨/顺铂联合纳武利尤单抗组的ORR 为37%，DCR 为23%，中位OS 为15.4 个月，其疗效均优于单药免疫及单纯化疗［18］。在本研究中，患者接受2～6 个周期HAIC 及PD-1 抑制剂灌注治疗后，再序贯单药卡培他滨+PD-1 抑制剂治疗，中位OS 达20个月，6、12、24 个月生存率分别为94.1%、70.6%、39.4%，疗效优于同类研究［19］。分析原因可能是肝动脉持续灌注治疗序贯全身治疗具有协同抗肿瘤作用，但是本研究仅选择肝门部胆管癌患者作为研究对象，临床分期不同也可能是导致各研究生存期差异的因素之一。本研究还发现，生长模式分型是患者OS 的影响因素，其中导管周围浸润性的患者治疗效果较差，该组织学分型往往表明肿瘤具有较强的侵袭性，因此预后也更差。HAIC 治疗次数也是患者OS 的影响因素，如果患者接受的HAIC 次数较少（2～4 次），肿瘤控制效果可能会受限制，但能接受5～6次HAIC 的患者能更好地降低肿瘤负荷，如果及时给予序贯全身治疗，可取得良好的临床效果。

在不良反应方面，本研究显示HAIC 治疗相关不良反应主要包括发热、腹痛、恶心呕吐及血液学毒性，腹痛考虑与化疗药物局部灌注引起动脉痉挛有关，但均较轻微，经解痉、止痛对症处理均缓解；恶心呕吐及血液学毒性也均在2 级以下，经止吐、升血治疗后均恢复；未发生胃穿孔、消化道大出血、致命性血栓等严重并发症。何晶晶等［20］在一项观察经导管动脉灌注PD-1 单抗治疗恶性肿瘤所致免疫相关不良反应的回顾性研究中，发现动脉灌注PD-1 抑制剂与静脉应用的免疫相关不良反应谱一致，动脉内应用亦有较好的耐受性，可重复多疗程治疗，并未引起治疗中断。本研究也观察了治疗期间应用PD-1抑制剂的相关不良反应，主要有疲劳、皮疹、体表毛细血管增生、等，均≤3 级，未见严重免疫不良反应发生，以上研究结果说明，该治疗方案具有良好安全性。

综上所述，经导管肝动脉持续灌注治疗序贯卡培他滨化疗及PD-1 抑制剂治疗不可手术切除肝门部胆管癌患者可取得良好的近期疗效，不良反应轻微，具有较好安全性，其中导管周围浸润性的患者治疗效果及预后较差，HAIC 治疗5～6 次则是OS 的保护因素。但本研究为单中心回顾性研究，且未与其他手段或联合治疗方案比较，样本量及随访时间也有限，因此后续仍需进行大样本量的前瞻性临床研究进一步观察其疗效和安全性。