软坚散结方联合左甲状腺素钠治疗甲状腺癌术后患者疗效的Meta分析

范浩群， 吴剑纯， 廖聪， 敖雪仁

（1.广州中医药大学，广东广州 510405；2.广州中医药大学第三附属医院，广东广州 510378）

近年来，甲状腺癌（thyroid cancer）在我国的发病率不断增长[1]，根据世界卫生组织（WHO）下属的国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据[2]，甲状腺癌发病率在全球所有癌症中列第11 位。在我国，甲状腺癌新发病例数位居所有女性癌症新发病例数的第4位，其原因与现代生活环境、饮食习惯以及甲状腺结节的检出率日益升高密不可分[3-4]。甲状腺癌患者的总体预后较好，但仍有部分甲状腺癌具有较高侵袭性，在生物学特性上恶性程度较高，如在淋巴结转移以及肿瘤复发方面，且目前尚无较好的诊断技术能将此部分甲状腺癌筛查出来，故手术治疗仍是目前甲状腺癌的首选治疗方式[5-9]。术后患者通常需进行促甲状腺激素（TSH）抑制治疗，将TSH控制在正常范围以抑制甲状腺的生长，防止肿瘤复发。

甲状腺癌可归属中医“瘿瘤”“瘿气”“石瘿”等范畴。现代中医临床显示，软坚散结方联合左甲状腺素钠可改善患者临床症状，缓解术后并发症，调整甲状腺功能，减少不良反应，利于患者在外科手术后的快速康复，提高患者生存质量，抑制肿瘤复发。以下采用Meta 分析的方法以系统评价软坚散结方联合左甲状腺素钠治疗甲状腺癌术后患者的疗效与安全性，以期为中医药治疗甲状腺癌术后提供客观的循证依据。

1 资料与方法

1. 1 文献来源与检索 计算机检索中国知网（CNKI）、万方数据库（Wanfang）、维普数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）、PubMed、Embase、Cochrane Library 等国内外主要数据库中关于中医软坚散结方（具有软坚散结作用的方剂）联合左甲状腺素钠对比单纯左甲状腺素钠治疗甲状腺癌术后患者的临床随机对照试验（RCTs）。检索时限为各库建库以来至2022年11月。根据各数据库采用相应的主题词、关键词、题名、摘要、常用字段，或根据主题词+自由词相结合方式进行检索。中文检索词包括“甲状腺癌”“甲状腺恶性肿瘤”“甲状腺乳头状癌”“甲状腺滤泡癌”“术后”“软坚散结”“随机对照”等。为减少漏检风险，对具有软坚散结功效的常用中药方剂进行补充检索，常用的软坚散结方包括“海藻玉壶汤”“小金丸”“平消片”“西黄丸”“消瘿五海丸”“五海瘿瘤丸”“夏枯草胶囊”“内消瘰疬丸”“大黄䗪虫丸”“四海舒郁丸”“小金丹”“消瘰丸”“通气散坚丸”“散肿溃坚汤”“开郁散”“清肝解郁汤”“鳖甲煎丸”“犀黄丸”等。英文检索词包括“thyroid neoplasms”“thyroid carcinoma”“thyroid cancer”“postoperative”“Chinese medicine”“Ruanjian Sanjie”“softening hardness to dissipate mass”“randomized controlled trial”等。此外，手工检索相关文献的参考文献、中国临床试验注册中心及美国临床试验注册中心数据库，获取相关研究数据。

1. 2 文献的筛选 纳入以下文献：（1）研究类型均为国内外公开发表的RCT，无论是否选用盲法。（2）研究对象为行甲状腺切除术且经术后病理确诊为甲状腺癌的患者。甲状腺癌的诊断参照《中国临床肿瘤学会（CSCO）分化型甲状腺癌诊疗指南2021》[10]。患者的种族、国籍、病程不限，其年龄、健康状况、性别等一般资料无统计学差异。（3）干预措施如下：对照组采用常规口服左甲状腺素钠治疗；治疗组在常规口服左甲状腺素钠的基础上加服具有软坚散结作用的方剂。（4）结局指标包括：①疗效；②甲状腺功能指标，包括血清促甲状腺激素（TSH）、甲状腺球蛋白（TG）、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）、甲状腺球蛋白抗体（TgAb）、甲状腺刺激素受体抗体（TRAb）、甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）；③Karnofsky 功能状态（KPS）评分；④临床症状（包括大便干结、口疮、声嘶、心悸）改善时间；⑤最大甲状腺结节直径；⑥免疫功能指标（T 淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）；⑦并发症的发生率，包括声音嘶哑、呼吸困难、胃肠道反应、皮疹、切口感染、心悸、口干等。

排除以下文献：①研究类型为名医经验、基础研究、病例对照、队列研究、综述等非临床RCT 研究。②干预措施包含除口服软坚散结方及左甲状腺素钠外的其他治疗措施。③无明确的结局指标或疗效评价标准，或无法从文献中提取出有效结局指标的文献。④重复发表、质量差、信息不全的文献。⑤无法获取全文的文献。

1.3 资料提取与文献质量评价 由2 位研究者根据纳入与排除标准独立进行文献的检索、筛选及质量评价。若出现分歧，则由第3 位研究者裁决。整理汇总最终纳入的文献后，进行相关研究资料的提取。资料提取内容包括研究的第一作者姓名、发表时间、年龄、样本量、干预措施、干预时间、结局指标等，并输入至Excel表格。

根据Cochrane 系统评价员手册5.1.0 推荐的“偏倚风险评估工具”和改良JADAD评分量表进行纳入文献的质量评价。文献质量评价内容包括随机方法、分配方案隐藏、盲法、结果数据的完整性、选择性报告研究结果以及其他偏倚来源等。偏倚风险评估分为“高风险（high risk）”“低风险（low risk）”及“风险不明确（unclear risk）”3 个等级。

1.4 统计方法 运用RevMan 5.3软件进行Meta分析。分类变量采用相对危险度（relative risk，RR）及其95% 置信区间（confidence interval，CI）表示；连续性变量采用均值差（mean difference，MD）或标准化均值差（standardized mean difference，SMD）及其95% CI 表示。采用Q检验评估研究的异质性，当I2≤50%，且P＞0.1，提示本次研究选择的文献之间的异质性不具有统计学意义，选择固定效应模型合并效应量；若I2＞50% 或P≤0.1，说明文献存在异质性，需进行敏感性分析及亚组分析查找原因，排除后再采用固定效应模型合并效应量，或直接采用随机效应模型合并效应量。应用RevMan 5.4 软件并绘制漏斗图对纳入研究数大于10篇的指标进行发表偏倚分析。

2 结果

2.1 文献检索结果 通过检索数据库，得到相关文献136 篇，剔除重复文献64 篇，排除综述、系统评价、评论、动物实验等文献5篇，通过阅读摘要排除研究内容不吻合等文献40 篇，经全文阅读后排除非RCT、实验设计不严谨等文献16 篇，最终纳入Meta 分析的文献为11 篇[11-21]。软坚散结方联合左甲状腺素钠治疗甲状腺癌术后的文献筛选流程图见图1。

图1 软坚散结方联合左甲状腺素钠治疗甲状腺癌术后研究的文献筛选流程图Figure 1 Flow chart of literature screening for the studies of prescriptions for softening hardness to dissipate mass combined with Levothyroxine Sodium in treating thyroid cancer after operation

2.2 纳入文献的基本情况 纳入的11篇RCTs[11-21]均为中文文献。11篇文献共纳入749例患者，试验组380例，对照组369例。试验组及对照组基本情况比较，差异无统计学意义，具有可比性。对照组干预措施为单纯左甲状腺素钠治疗，每天1 次，晨起口服；试验组在对照组的基础上服用具有软坚散结功效的方药，每日1 剂。治疗时间从12 周至3个月不等。纳入文献的基本特征见表1。

表1 纳入的软坚散结方联合左甲状腺素钠治疗甲状腺癌术后研究的基本特征Table 1 Basic characteristics of the included studies of prescriptions for softening hardness to dissipate mass combined with Levothyroxine Sodium in treating thyroid cancer after operation

2. 3 文献质量评价结果 纳入的11 项研究均为RCTs，有7项研究[11-13，15，16，18，20]的随机分配方法采用随机数字表法，1 项[14]为摸球实验法，3 项[17，19，21]未描述随机分配方法。所有研究均未描述分配方案的隐藏，均未采用盲法。试验过程中均未出现脱落病例，数据结果具有完整性。文献偏倚风险评估结果见图2、图3。

图2 纳入的各项软坚散结方联合左甲状腺素钠治疗甲状腺癌术后研究的偏倚风险评估结果Figure 2 Results for the assessment of bias risk of each included trial of prescriptions for softening hardness to dissipate mass combined with Levothyroxine Sodium in treating thyroid cancer after operation

图3 软坚散结方联合左甲状腺素钠治疗甲状腺癌术后研究的总体偏倚风险评估结果Figure 3 Results for the assessment of bias risk of the overall included trials of prescriptions for softening hardness to dissipate mass combined with Levothyroxine Sodium in treating thyroid cancer after operation

2.4 Meta分析结果

2.4.1 临床疗效 共有9项研究[11-18，20]报道了软坚散结方联合左甲状腺素钠治疗甲状腺癌术后的有效率，经过异质性检验，I2=0%，且Q检验的P=0.57，说明不具有异质性，故选择固定效应模型合并效应量。Meta 分析结果显示，RR=1.30，95%CI[1.21，1.41]，Z=6.81，P＜0.000 01，提示试验组的有效率优于对照组，差异具有统计学意义，即软坚散结方联合左甲状腺素钠片的治疗有效率优于单纯左甲状腺素钠片治疗。Meta分析结果见图4。

图4 软坚散结方联合左甲状腺素钠治疗甲状腺癌术后疗效的Meta分析森林图Figure 4 Meta-analysis forest plot of the efficacy of prescriptions for softening hardness to dissipate mass combined with Levothyroxine Sodium in treating thyroid cancer after operation

2.4.2 甲状腺功能 共有10项研究[11-15，17-21]报道了甲状腺功能指标，包括血清促甲状腺激素（TSH）、甲状腺球蛋白（TG）、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）、甲状腺球蛋白抗体（TgAb）、甲状腺刺激素受体抗体（TRAb）、甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）。其中TSH、TG 共有10 项研究[11-15，17-21]，FT3、FT4 共有3 项研究[11-12，15]，TgAb、TRAb、TPOAb共有2项研究[11，20]。异质性检验结果为I2=97%，P＜0.000 01，提示亚组间存在较强临床异质性与统计异质性，故只进行亚组内分析而不做亚组间分析。

有关TSH、TG 结局指标的异质性检验结果（I2= 92%，P＜0.000 01；I2= 92%，P＜0.000 01）提示组内存在异质性，故采用随机效应模型进行分析。Meta 分析结果（SMD=-1.75，95%CI[-2.38，-1.13]，Z=5.47，P＜0.000 01；SMD=-1.13，95%CI[-1.71，-0.55]，Z=3.81，P=0.000 1）提示软坚散结方联合左甲状腺素钠改善甲状腺癌术后患者TSH、TG 水平的作用优于单纯左甲状腺素钠，差异具有统计学意义。

有关FT3、FT4 结局指标的异质性检验结果（I2= 98%，P＜0.000 01；I2= 96%，P＜0.000 01）提示组内存在异质性，故采用随机效应模型进行分析。Meta 分析结果（SMD=3.42，95%CI[0.73，6.10]，Z=2.50，P=0.01；SMD=1.85，95%CI[0.05，3.66]，Z=2.02，P=0.04）提示软坚散结方联合左甲状腺素钠片可提高甲状腺癌术后患者FT3、FT4水平，且其作用优于单纯左甲状腺素钠治疗，差异具有统计学意义。

有关TgAb、TRAb、TPOAb结局指标的异质性检验结果（I2=53%，P=0.15；I2=99%，P＜0.000 01；I2=90%，P=0.001）提示组内存在异质性，故采用随机效应模型进行分析。Meta 分析结果提示软坚散结方联合左甲状腺素钠降低甲状腺癌术后患者TgAb（SMD=-0.63，95%CI[-1.11，-0.15]，Z=2.55，P=0.01）水平的作用优于单纯左甲状腺素钠治疗，差异具有统计学意义，但对TRAb（SMD=-2.56，95%CI[-7.17，-2.06]，Z=1.08，P=0.28）、TPOAb（SMD=-0.76，95%CI[-1.85，0.33]，Z=1.37，P=0.17）的改善作用则差异无统计学意义（P＞0.05）。有关甲状腺功能指标的Meta分析结果见图5。

图5 软坚散结方联合左甲状腺素钠治疗甲状腺癌术后的甲状腺功能指标Meta分析森林图Figure 5 Meta-analysis forest plot of the thyroid function indicators in the trials of prescriptions for softening hardness to dissipate mass combined with Levothyroxine Sodium in treating thyroid cancer after operation

2.4.3 KPS评分 共有2项研究[11，15]报道了KPS评分。异质性检验结果为I2=0%，P=0.59，故采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示SMD=2.19，95%CI[1.30，3.08]，Z=4.81，P＜0.000 01），说明软坚散结方联合左甲状腺素钠治疗能提高甲状腺癌术后患者KPS 评分且其作用较单纯左甲状腺素钠治疗更显著，差异具有统计学意义。Meta分析结果见图6。

图6 软坚散结方联合左甲状腺素钠治疗甲状腺癌术后的Karnofsky功能状态（KPS）评分Meta分析森林图Figure 6 Meta-analysis forest plot of the Karnofsky Performance status（KPS）scores in the trials of prescriptions for softening hardness to dissipate mass combined with Levothyroxine Sodium in treating thyroid cancer after operation

2.4.4 临床症状改善时间 共有5项研究[13，18-21]报道了临床症状改善时间， 包括大便干结、口疮、声嘶、心悸。异质性检验结果为I2= 49%，P=0.007，说明总体研究具有统计学异质性。对各亚组进行敏感性分析，发现口疮这一亚组对总体异质性影响较大，提示口疮这一亚组存在异质性的可能性较强。排除该亚组再次进行异质性检验，结果显示不存在异质性（I2=0%，P=0.97），故运用固定效应模型进行Meta 分析。Meta 分析结果显示：MD=-4.67，95%CI[-5.38，-3.96]，Z=12.87，P＜0.000 01，提示软坚散结方联合左甲状腺素钠治疗能缩短甲状腺癌术后患者临床症状的改善时间，且其作用优于单纯左甲状腺素钠治疗，差异具有统计学意义。Meta分析结果见图7。

图7 软坚散结方联合左甲状腺素钠治疗甲状腺癌术后的临床症状改善时间的Meta分析森林图Figure 7 Meta-analysis forest plot of time for clinical symptom improvement in the trials of prescriptions for softening hardness to dissipate mass combined with Levothyroxine Sodium in treating thyroid cancer after operation

2.4.5 最大甲状腺结节直径 共有4 项研究报道了最大甲状腺结节直径[18-21]。异质性检验结果（I2=0%，P= 0.92）提示组间无显著异质性，故采用固定效应模型进行Meta 分析。分析结果显示：MD=-2.51，95%CI[-3.13，-1.89]，Z= 7.94，P＜0.000 01）。结果提示软坚散结方联合左甲状腺素钠缩小甲状腺癌术后最大甲状腺结节直径的作用优于单纯左甲状腺素钠治疗，差异具有统计学意义。Meta分析结果见图8。

图8 软坚散结方联合左甲状腺素钠治疗甲状腺癌术后的最大甲状腺结节直径的Meta分析森林图Figure 8 Meta-analysis forest plot of the maximum thyroid nodule diameter in the trials of prescriptions for softening hardness to dissipate mass combined with Levothyroxine Sodium in treating thyroid cancer after operation

2.4.6 免疫功能指标 共有2项研究[13，16]报道了免疫功能指标，主要涉及T 淋巴细胞亚群，包括CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+，其中CD3+、CD4+有2项研究[13，16]，而CD8+、CD4+/CD8+均仅有1项研究[13]，无法进行Meta分析。

有关组间CD3+、CD4+的异质性检验结果（I2=96%，P＜0.000 01）提示每个亚组间存在较强临床异质性与统计异质性，故只进行亚组内分析而不做亚组间分析。亚组内分析CD3+、CD4+的异质性检验结果（I2= 88%，P= 0.004；I2= 96%，P＜0.000 01）提示存在异质性，故采用随机效应模型进行Meta 分析。Meta 分析结果（MD=8.68，95%CI[4.97，12.39]，Z=4.59，P＜0.000 01；MD=10.77，95%CI[5.46，16.08]，Z= 3.97，P＜0.000 1）提示软坚散结方联合左甲状腺素钠提高甲状腺癌术后患者CD3+、CD4+水平的作用优于单纯左甲状腺素钠治疗，差异具有统计学意义。Meta 分析结果见图9。

图9 软坚散结方联合左甲状腺素钠治疗甲状腺癌术后的免疫功能指标的Meta分析森林图Figure 9 Meta-analysis forest plot of the immune function indicators in the trials of prescriptions for softening hardness to dissipate mass combined with Levothyroxine Sodium in treating thyroid cancer after operation

2. 4. 7 并发症发生率 本次研究共有4 项研究[13-14，16，20]报道了软坚散结方联合左甲状腺素钠的术后并发症发生率，包括声音嘶哑、呼吸困难、胃肠道反应、皮疹、切口感染、心悸、口干。异质性检验结果（I2=0%，P=1.00）提示组间不存在异质性，故采用固定效应模型进行Meta 分析。Meta 分析结果（RR=0.34，95%CI[0.18，0.65]，Z=3.26，P=0.001）提示软坚散结方联合左甲状腺素钠在预防甲状腺癌术后患者的并发症发生率方面优于单纯左甲状腺素钠治疗，差异具有统计学意义。但亚组分析结果显示，除切口感染（RR=0.14，95%CI[0.02，1.13]，Z=1.85，P=0.07）有统计学意义外，其余并发症如声音嘶哑（RR=0.43，95%CI[0.11，1.62]，Z= 1.25，P= 0.21）、呼吸困难（RR=0.38，95%CI[0.09，1.61]，Z= 1.31，P=0.19）、胃肠道反应（RR=0.43，95%CI[0.12，1.60]，Z=1.26，P=0.21）、皮疹（RR=0.50，95%CI[0.05，5.30]，Z= 0.58，P= 0.57）、心悸（RR=0.33，95%CI[0.01，7.95]，Z= 0.68，P= 0.50）、口干（RR=0.25，95%CI[0.03，2.14]，Z=1.27，P=0.21）的亚组分析结果均无统计学意义。Meta 分析结果见图10。

图10 软坚散结方联合左甲状腺素钠治疗甲状腺癌术后的并发症发生率的Meta分析森林图Figure 10 Meta-analysis forest plot of the incidence of the complications in the trials of prescriptions for softening hardness to dissipate mass combined with Levothyroxine Sodium in treating thyroid cancer after operation

2.5 发表偏倚分析 以纳入文献超过10篇的有效率这一指标分析发表偏倚。通过绘制漏斗图考察研究是否存在发表偏倚。分析结果见图11。由图11 可知，漏斗图较对称，各项研究散点分布于漏斗图两侧，说明本次研究的文献存在发表偏倚的可能性较小。

图11 软坚散结方联合左甲状腺素钠治疗甲状腺癌术后研究发表偏倚的的漏斗图Figure 11 Funnel plot of the publication bias in the trials of prescriptions for softening hardness to dissipate mass combined with Levothyroxine Sodium in treating thyroid cancer after operation

3 讨论

甲状腺癌可归属中医“瘿瘤”“瘿气”“石瘿”等范畴。南宋陈无择的《三因极一病证方论》曰：“坚硬不可移者，名曰石瘿”。石瘿多因正气亏虚致邪毒乘虚而入，或因情志、饮食所伤，或宿有旧疾，导致脏腑功能失调，机体阴阳失调，痰瘀血毒互结于颈部而成肿瘤。明代陈实功在《外科正宗·瘿瘤论》中载：“夫人生瘿瘤之症，非阴阳正气结肿，乃五脏瘀血、浊气、痰滞而成。”因此，在治疗上应贯穿软坚散结之法。早在《神农本草经》中已记载“海藻主瘿瘤气”；至东晋的葛洪，其在《肘后方》中提出可用海藻、昆布等治疗瘿病；唐代的孙思邈在《千金要方》亦记载海藻、昆布治疗瘿病。现代中医认为，甲状腺手术可耗气伤阴，损伤人体正气，术后阴液亏损与气滞痰凝血瘀共存，因此术后机体多存虚实夹杂状态，辨证兼见气阴两虚证，治疗当以益气养阴、软坚散结之法[22-27]。鉴于甲状腺癌之中医病机及术后特征，软坚散结法仍需为其中医治则，软坚散结方药贯穿在甲状腺癌术后不同阶段的治疗中。

本Meta 分析最终纳入了11 项有关软坚散结方联合左甲状腺素钠治疗甲状腺癌术后患者的随机对照试验。分析结果显示，与单纯左甲状腺素钠比较，软坚散结方联合左甲状腺素钠能显著提高甲状腺癌术后患者的疗效，且其在改善甲状腺功能指标FT3、FT4、TSH、TG、TgAb 水平，提高KPS评分，缩短临床症状改善时间，缩小最大甲状腺结节直径，改善免疫功能指标T 淋巴细胞亚群CD3+、CD4+水平，降低并发症发生率等方面优于单纯左甲状腺素钠。但因本研究纳入的文献数量较少，且软坚散结法所用的方药也并未统一，纳入的研究仍存在一定临床异质性。本研究结论有待更多高质量、多中心、大样本的临床随机对照试验加以证实。