阳性淋巴结个数对肝内胆管癌患者根治术后预后的预测价值

谢伟选，柏杨，朱庆洲，罗昆仑，

（1.中国人民解放军联勤保障部队第九〇四医院 肝胆外科，江苏 无锡 214044；2. 安徽医科大学无锡临床学院，江苏无锡 214044）

方法：回顾性收集2017 年9 月—2020 年9 月中国人民解放军联勤保障部队第九〇四医院肝胆外科行根治性手术切除术150 例ICC 患者的临床资料，分析影响患者术后生存的相关因素，以及不同阳性淋巴结个数（N0：无淋巴结转移；N1：淋巴结转移个数＜3枚；N2：淋巴结转移个数≥3枚）患者术后生存的差异。

结果：单因素分析显示，术前糖类抗原19-9（CA19-9）水平、术前甲胎蛋白水平、切缘状态、淋巴结阳性个数与ICC 患者术后生存明显有关（均P＜0.05）。多因素分析显示，切缘状态（P=0.003）、术前CA19-9 水平（P=0.008）、阳性淋巴结个数（P＜0.001）是影响术后预后的独立危险因素。全组150 例ICC患者术后1、2、3 年生存率分别为50.67%、24.67%、17.33%。62 例N0 患者术后1、2、3 年生存率分别为79.03%、43.55%、32.25%；36 例N1 患者术后1、2、3 年生存率分别为47.22%、27.78%、16.67%；52 例N2 患者术后1、2、3 年生存率分别为19.23%、0、0，三组不同淋巴结状态患者间总体生存率差异有统计学意义（χ2=33.516，P＜0.001），且生存率在N0、N1、N2 患者中依次降低（均P＜0.05）。

结论：阳性淋巴结个数是影响ICC 患者根治术后预后的独立危险因素，以阳性淋巴结3 枚作为临界值结合其他相关因素的评估，可完善临床上对ICC 患者的危险分级，为ICC 术后治疗策略提供理论依据。

胆管癌（cholangiocarcinoma，CCA） 属于肝胆系统第二大肿瘤，约占所有消化系统肿瘤的3%[1]。该疾病起病较为隐匿、多无明显症状，早期诊断率较低，多数患者因无痛性黄疸、皮肤瘙痒及消瘦就诊时已为晚期，预后较差[2]。CCA 根据解剖位置可分为两大类： 肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma， ICC） 和 肝 外 胆 管 癌（extrahepatic cholangiocarcinoma，ECC）[3-4]。ICC 近年来发病率不断升高，根治性切除仍是其可能获得痊愈的唯一治疗手段，但由于肿瘤已多发转移、剩余肝储备不足、患者一般情况不能耐受手术等原因，其根治性切除率较低，仅有15%～20%[5-6]。本文回顾性分析150 例行根治性手术且行淋巴结清扫的ICC 患者的临床资料及随访资料，探讨阳性淋巴结个数与ICC 患者术后预后的关系，旨在为ICC手术预后评价提供参考，并为ICC 术后治疗策略的选择提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性收集2017 年9 月—2020 年9 月期间在中国人民解放军联勤保障部队第九〇四医院肝胆外科行根治性手术切除的ICC 患者临床资料。纳入标准：⑴ 行ICC 根治性切除，且术后病理确诊；⑵ 术中行淋巴结清扫，且术后淋巴结病理资料完整；⑶ 无合并其他类型肿瘤；⑷ 临床资料及术后随访资料完整。排除标准：⑴ 术中未行淋巴结清扫；⑵ 合并有其他胆道系统疾病；⑶ 肿瘤侵及周围组织；⑷ 死于其他疾病、失访患者。本研究共150 例，其中男86 例，女64 例；年龄39～82 岁，平均年龄58 岁。本研究通过中国人民解放军联勤保障部队第九〇四医院伦理委员会批准（批号：20201054）。

1.2 手术治疗及随访

150 例ICC 患者中，行肝左外叶切除42 例、肝左外叶+左内叶交界处切除23 例、肝左内叶切除31 例、肝左内叶+肝右叶交界处19 例、肝右叶切除35 例。淋巴结清扫标准：《肝内胆管癌外科治疗中国专家共识2020 版》[7]建议：清扫范围基于肿瘤部位，起源于肝左叶者清扫范围包括肝十二指肠韧带、小网膜至胃小弯和贲门附近淋巴结，起源于肝右叶者清扫范围包括肝十二指肠韧带、门腔间隙和胰腺后方淋巴结。随访采用电话及门诊随访，截至为2023 年9 月10 日，最长随访时间为36 个月。

1.3 统计学处理

采用SPSS 25.0 进行统计学分析，多组间率的比较采用χ2检验进行比较，生存分析采用Kaplan-Meier 法，采用Cox 逐步回归模型分析影响患者预后的独立危险因素，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 单因素分析结果

在150 例ICC 患者中，对性别、年龄、有无肝硬化、HBV 定量、肝功能、肝功能Child-Pugh 分级、术前糖类抗原19-9（CA19-9）水平、术前甲胎蛋白（AFP）水平、HbsAg、肿瘤位置、被膜侵犯、肿瘤数目、肿瘤最大直径、脉管癌栓、切缘状态、阳性淋巴结清扫个数15 个因素进行分析，结果显示：术前CA19-9 水平、术前AFP 水平、切缘状态、阳性淋巴结个数与患者术后生存有关，差异均有统计学意义（均P＜0.05）（表1）。

表1 影响ICC患者术后预后危险因素的单因素分析Table 1 Univariate analysis of risk factors for the prognosis of ICC patients

2.2 多因素分析结果

将单因素分析中对ICC 术后生存有影响的因素进行Cox 多因素分析，结果显示：切缘状态、阳性淋巴结个数、术前CA19-9 水平是影响ICC 患者术后生存的独立危险因素（均P＜0.05）（表2）。

表2 影响ICC患者术后预后危险因素的多因素分析Table 2 Multivariate analysis of risk factors for the prognosis of ICC patients

2.3 生存情况

全组150 例ICC 患者术后1、2、3 年生存率分别为50.67%、24.67%、17.33%，术后中位生存时间为12.5 个月。62 例N0 患者术后1、2、3 年生存率分别为79.03%、43.55%、32.25%，术后中位生存时间为22.5 个月；36 例N1 患者术后1、2、3 年生存率分别为47.22%、27.78%、16.67%，术后中位生存时间为9.5 个月；52 例N2 患者术后1、2、3 年生存率分别为19.23%、0、0，术后中位生存时间为7 个月，三组不同淋巴结状态患者间总体生存率差异有统计学意义（P＜0.001）。三组间两两比较结果显示：N0 患者术后生存优于N1、N2 患者（均P＜0.05）； N1 患者术后生存优于N2 患者（P＜0.05）（图1）。

图1 不同阳性淋巴结个数ICC患者术后生存曲线比较Figure 1 Comparison of postoperative survival curves among ICC patients with different numbers of positive lymph nodes

3 讨 论

ICC 是一种原发性胆管细胞癌，主要起源于包括二级胆管在内的胆管末梢侧，虽然其发病率仅占肝原发恶性肿瘤的5%～10%，但是该病的5 年生存率较低，仅有10%～49%，预后较差[8-9]。如不能施行根治切除，肝移植也是CCA 患者的另一选择，肝移植后5 年生存率为51%[10]。本研究共纳入的150 例ICC 患者术后1、2、3 年生存率分别为50.67%、24.67%、17.33%，术后中位生存时间为12.5 个月。其中，N0 患者分别为79.03%、43.55%、32.25%，术后中位生存时间为22.5 个月；N1 患者分别为47.22%、27.78%、16.67%，术后中位生存时间为9.5 个月；N2 患者分别为19.23%、0、0，术后中位生存时间为7 个月，以上数据显示ICC 即使行根治性手术，长期预后仍不良。有国内外文献[11-13]显示，ICC 患者术后的生存影响因素包括切缘状态、肿瘤直径大小、肿瘤多灶性、淋巴管浸润等。以上学者研究与本文部分结果相符，本文通过单因素和多因素分析得出切缘状态、阳性淋巴结个数、术前CA19-9 水平是影响ICC 预后的独立危险因素。

阳性淋巴结个数是影响ICC 术后预后的重要独立危险因素。有研究[14]根据胆囊癌、肝门部CCA、胰腺癌N 分期标准将阳性淋巴结个数纳入分期内，结果显示，术后阳性淋巴结个数差异对患者术后生存有显著影响，N0 患者术后生存情况显著优于N1 和N2 患者，而N1 术后生存优于N2 患者，不同组别之间术后生存情况存在明显的分层现象。因此，本研究选择淋巴结转移个数等于3 枚作为临界值。目前，美国癌症联合委员会（AJCC）第8 版指南没有将阳性淋巴结个数纳入分期标准，只根据区域淋巴结是否有转移，分为N0（无区域淋巴结转移）、N1（区域淋巴结转移）。本研究将淋巴结阳性个数细化，进一步分类比较，可更好预测ICC 术后生存情况，更精准指导ICC 术后治疗方案的制定。本研究结果显示，150 例ICC 患者中有88 例淋巴结转移，淋巴结转移率58.67%，淋巴结转移率与部分文献报道相接近[15-19]。但对于是否需要对ICC 常规行区域淋巴结清扫，国内外仍存在巨大争议。黄徐建等[20-21]研究显示，淋巴结清扫对淋巴结阴性患者预后无明显改善，且延长了患者住院时间，应该谨慎决定是否常规行淋巴结清扫。但是，本研究通过单因素分析和多因素分析得出阳性淋巴结个数是影响ICC 术后预后的独立危险因素（P＜0.05），与以上结果相反。吴锦洪等[22]研究结果显示，淋巴结阳性情况不仅是反应ICC 术后预后的重要评估指标，也可用于评估是否需接受综合治疗。因此，笔者认为ICC 术中需常规行区域淋巴结清扫，此举可协助ICC 术后治疗方案选择。而且，Zhu 等[23]研究显示阳性淋巴结的数目与生存时间成反比例，在N0 组中3 年生存率为62%，在N1 组中为50%，而在N2 组为0。Bagante 等[17]对561 例患者的回顾性研究结果表明：未行淋巴结清扫的患者在短期生存率与淋巴结阳性的患者相近，而未清扫组和淋巴结阳性组的远期生存率相当，这说明在没有精细的淋巴结分期会导致临床对ICC预后的错误评估。因此，从以上研究可以得出：ICC 术中常规行淋巴结清扫及统计淋巴结阳性个数，可更好指导ICC 术后综合治疗方案的制定，延长ICC 患者术后生存时间。

CA19-9 也是影响ICC 术后预后的重要独立危险因素。目前，CA19-9 在肝胆系统肿瘤中研究较多，其轻度升高可见于消化道炎症反应，明显升高可见于消化道肿瘤，有助于胰腺癌、CCA 等肿瘤的诊断[24]。CA19-9 也用于诊断原发性硬化性胆管炎演变的CCA，是辅助诊断CCA 的重要依据之一[25-26]。血清CA19-9 水平与恶性肿瘤的严重程度呈正比例关系，对肿瘤的治疗效果评估和肿瘤分级有重大意义[27]。本研究通过单因素分析和多因素分析得出血清CA19-9 水平是影响患者预后的独立危险因素，与以上结果相一致。因此，笔者认为可通过评估血清CA19-9 水平判断ICC 患者术后预后。

切缘状态也是影响ICC 术后预后的重要独立危险因素。目前，关于切缘影响预后的机制尚不完全明确，本研究通过单因素和多因素分析得出手术切缘状态是影响ICC 的预后的独立危险因素，这与Wang 等[28-31]研究结果相一致，他们认为CCA 术后生存时间依赖于手术切缘（R0或R1切除），ICC术后生存时间的重要影响因素包括R0切除、肿瘤分化程度。因此，笔者认为在肝脏储备充足的前提下，应尽可能扩大切缘，保证无瘤残余，可提升ICC 术后生存时间。

综上所述，切缘状态、术前CA19-9 水平及阳性淋巴结个数是影响ICC 患者术后预后的独立危险因素。目前，根治性切除仍是可能治愈ICC 的唯一措施，在剩余肝体积允许的前提下，应尽可能扩大手术切缘，保证无肿瘤残余，还应常规行淋巴结清扫和统计阳性淋巴结个数。通过这些指标能更好地评估患者预后，完善临床上对ICC 患者的危险分级，为ICC 术后治疗策略的选择提供科学依据，从而延长患者术后生存时间。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：谢伟选、罗昆仑是文章的主要撰写人，完成相关文献资料的收集和分析工作，完成文章初稿的写作；谢伟选、柏杨、朱庆洲、罗昆仑参与手术及临床资料的分析；罗昆仑指导文章写作与修改。全体作者都阅读并同意最终的文本。