子宫内膜癌相关生物标志物的研究进展

赵雯，冯彦丽

1.济宁医学院临床医学院，山东济宁 272002；2.济宁医学院附属医院妇科，山东济宁 272067

子宫内膜癌（endometrial carcinoma，EC）是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，也是全球第六大常见肿瘤类型[1]。EC 在发达国家中的发病率更高，这可能与肥胖相关[2]。根据临床病理和分子遗传学特征，EC 分为Ⅰ型EC 和Ⅱ型EC。Ⅰ型EC 又称为子宫内膜样癌，约80%的EC 患者为Ⅰ型EC，其是雌激素依赖性肿瘤，由非典型增生发展而来。Ⅰ型EC通常发生于年轻绝经前女性患者中，预后良好，5 年生存率为80%。Ⅱ型EC 包括子宫内膜透明细胞腺癌和子宫内膜浆液性腺癌两种亚型，其是雌激素非依赖性肿瘤，由萎缩的子宫内膜或子宫内膜息肉发展而来。

近年来，EC 的发病率急剧上升，特别是在发达国家，其发病率为5.9%[3]。除过度肥胖等因素外，遗传易感性、激素失衡、年龄、高血压、糖尿病和胰岛素抵抗等都是EC 的主要危险因素。子宫异常出血是EC 最常见的症状。临床实践中，通过子宫内膜组织活检或子宫腔刮宫等手段对EC 进行诊断和治疗。然而，这并不是一项EC 筛查的常规检查，尤其是在一些基层医疗机构，无症状患者可能会延误诊断，从而造成更严重的后果。因此，在分级诊疗制度下，对疑似EC 患者进行筛查，并转诊至区域医疗中心进行早期诊断和选择治疗非常重要。EC 生物标志物对于筛查高危女性患者和预测疾病复发非常有价值。本文综述与EC 及其进展密切相关的生物标志物研究进展，旨在为EC 的临床诊疗提供参考。

1 糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）

血清CA125 是一种来源于人体腔上皮化生的细胞表面抗原，其可抑制抗肿瘤免疫反应，有助于肿瘤细胞的增殖，可应用于肿瘤的诊断和随访。当米勒管生殖系统上皮细胞异常增殖时，血清CA125 水平显著升高[4]。然而另有研究认为，单独应用CA125不利于EC 的诊断和预后[5]。只有1/3 的EC 患者血清CA125 水平升高[6]。既往研究表明，EC 患者术前血清CA125 联合人附睾蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）有望成为子宫内膜癌的诊断标志物，且与疾病严重程度的重要标志物相关[7]。研究证实，CA125 和HE4 联合检测在预测早期EC 患者淋巴结转移方面具有良好的效果[5]。

2 HE4

HE4 是一种卵巢癌的新型标志物。研究表明EC患者血清HE4 水平较高，且与淋巴结转移等临床病理因素相关，在识别高危患者时较单独CA125 更敏感[8]。血清HE4 对EC 的诊断具有特异性高和准确性好等特点，其可作为潜在的EC 诊断的生物标志物，但因其敏感度较低，其临床应用受到限制[9]。在EC中，HE4 与淋巴转移密切相关[10]。HE4 作为EC 诊断和预后的标志物具有较好的应用前景[11]。

3 成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）21

FGF21 是一种由210 个氨基酸组成的蛋白质，属于细胞内FGF。FGF21 在人体能量代谢中发挥作用，具有多效性[12]。FGF21 的主要作用机制是基于其调节糖脂代谢的功能，其表达水平与葡萄糖相关。FGF21 水平受肿瘤分级和髂淋巴结内转移情况的影响。与1 级EC 患者相比，3 级EC 患者中FGF21 水平显著升高，其在髂淋巴结转移患者中也较高[13]。

4 p53

p53 蛋白是一种转录因子，可抑制肿瘤的发生，也可通过多条信号通路诱导肿瘤细胞凋亡。该基因的改变会导致其他基因的表达发生改变，这些基因受p53基因的转录控制；p53基因突变是一种常见的突变，如果发生点突变，其将失去抗肿瘤作用，并导致细胞恶性转化[14]。在EC 中，p53因过表达或错义突变而改变[15]。96%的子宫内膜浆液性腺癌中发现体细胞p53突变[16]。这种类型的EC 与年龄较大、体质量较低、预后较差等相关，并发现其与50%～70%的EC 死亡相关[17]。Ross 等[18]研究表明20%的EC可发生p53突变。Tangen 等[19]研究表明p53主要在高级别、预后差的非子宫内膜样腺癌中表达，表明p53突变是影响EC 深层肌层侵袭的相关因素。

5 微RNA（microRNA，miRNA）

miRNA 是一种单链非编码 RNA，长度为19～25 个核苷酸，由多步骤产生，开始于细胞核，结束于细胞质。miRNA 与一个或多个信使RNA分子部分互补，并通过与靶基因序列互补配对发挥靶基因转录后调节剂的作用[20]。miRNA 通过多种机制抑制基因的表达，包括信使RNA 裂解、去腺苷化及翻译抑制。miRNA 在肿瘤进展和治疗中起重要作用。

5.1 miR-379

研究发现miR-379-5p 在EC 中的表达水平相较于正常周围组织下调。miR-379 表达水平的降低与EC 患者肿瘤晚期、淋巴结转移等恶性临床病理特征显著相关。抑制miR-379-5p 可促进EC 细胞的增殖、迁移和侵袭；然而，miR-379-5p 过表达会抑制上述细胞的增殖、迁移和侵袭[20]。miR-379-5p 在EC 中发挥抑癌作用，并可作为治疗靶点进行研究[21]。

5.2 miR-423-3p、miR-143-3p、miR-20b-5p、miR-484、miR-195-5p 和miR-204-5p

Fan 等[22]研究表明，血清中存在的miR-423-3p、miR-143-3p、miR-20b-5p、miR-484、miR-195-5p 和miR-204-5p 可作为潜在的生物标志物，以非侵入性方式诊断EC。

5.3 miR-99b、miR-125a、miR-143 和miR-145

Kumari 等[23]评估miR-99b、miR-125a、miR-143和miR-145 在子宫内膜异位症、子宫内膜样腺癌和上皮性卵巢癌中的表达和诊断潜力，证实miR-99b、miR-125a、miR-143 和miR-145 在子宫内膜异位症中的诊断潜力最大。

6 人表皮生长因子受体 2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）

HER2 位于人染色体17q12 上，是一种膜酪氨酸激酶，可影响细胞生长和增殖。约30%的子宫内膜浆液性腺癌中HER2 过表达[24]。HER2 可改善晚期或复发性子宫内膜浆液性腺癌患者的无进展生存时间和总生存时间。在EC 中，HER2 作为一种可预测抗HER2 治疗反应的生物标志物而受到关注[25]。此外，研究发现HER2 过表达与内分泌治疗耐药有关，HER2 阳性肿瘤可能结果更糟糕。因HER2 阳性预测EC 的预后较差，因此对于未能识别HER2 阳性的子宫内膜浆液性腺癌对其预后和治疗都有影响[26]。

7 血清D-二聚体和纤维蛋白原

血清D-二聚体和纤维蛋白原作为凝血参数，随凝血功能的变化而变化。高凝微环境与肿瘤的发生发展密切相关。肿瘤细胞表达的促凝剂、组织因子或炎性细胞因子导致血液高凝，因此，肿瘤可引起血清D-二聚体和纤维蛋白原水平升高。有研究证实，其水平与恶性肿瘤患者的预后有关[27]。令人惊讶的是，D-二聚体和纤维蛋白原的应用价值仅次于HE4，高于其他标志物。基于这一发现开发一种新的风险指数，结果表明随着风险指数的应用，EC 筛选的准确性显著提高，风险指数对晚期疾病患者和中低分化患者更有诊断价值[27]。

8 转录因子SOX17

SOX17 是SOX F 亚家族成员，可控制基因表达的第一步，并在内胚层、造血和心血管系统中调节细胞的生长和分化[28]。SOX17 在多种肿瘤中发挥肿瘤抑制因子的作用，包括乳腺癌和结肠癌。研究证实SOX17 参与EC 的发生，其标记EC 的敏感度为70%～90%[29-30]。在EC 中SOX17 主要表达于上皮成分中，在肉瘤成分中表达阴性，猜测肉瘤成分可能不存在SOX17 的表达[31]。有研究系统评估SOX17在398 种不同类型卵巢肿瘤、93 种EC、80 种宫颈癌和1371 种非宫颈肿瘤组织微阵列中的表达，评估60 例妇科癌和10 例血管肉瘤全组织切片中SOX17的表达；结果表明SOX17 在18.4%的卵巢黏液性癌、79.1%的卵巢子宫内膜样腺癌和100%的子宫内膜样癌中表达；全组织切片中在大多数卵巢和子宫内膜肿瘤中均高表达，且表达强度较强[32]。

9 小结与展望

EC 是最常见的妇科肿瘤之一，其发病率和病死率在全球范围内呈上升趋势。EC 的病因包括月经初潮、不孕、排卵失败和多囊卵巢综合征等。该疾病的分期和组织学特征通常用于评估EC 患者的生存率。EC 生物标志物不断被研究对早期EC 人群的识别和早期临床干预具有重要意义；然而，关于EC 生物标志物的多数研究仍限于小样本、横断面研究。因此，对于新型生物标志物高效能的明确仍需深入探索。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。