生物制剂与小分子药物治疗炎症性肠病的研究进展

张晨怡，朱琴，郑培奋

1.浙江中医药大学第二临床医学院，浙江杭州 310053；2.浙江医院消化内科，浙江杭州 310013

炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）是一类由环境、遗传、免疫和微生物等多种因素共同作用引起的胃肠道慢性炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）和克罗恩病（Crohn disease，CD）两种亚型。截至2021 年，欧美国家IBD的患病人数最高达29.3/10 万人年，远高于亚洲国家；我国为1.74/10 万人年，其中UC 为1.18/10 万人年，CD 为0.4/10 万人年[1]。因发病机制尚未完全明确，IBD 成为消化内科研究的重难点之一。目前，IBD 的传统治疗药物有5-氨基水杨酸类、糖皮质激素类、免疫抑制剂等。这些药物只起到缓解临床症状的作用，无法阻止疾病恶化，临床疗效不佳，常引起病情反复，最终导致外科手术率上升等问题[2]。新型生物制剂与小分子药物作用于IBD 的不同靶点，从根源上阻断炎症因子相关信号通路，控制肠道炎症，促使黏膜愈合，改善IBD 患者的肠内和肠外表现。

1 抗肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α单抗

1.1 英夫利昔（infliximab，IFX）单抗

IFX是一种人鼠嵌合体免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）G1 单抗，由片段结晶区Fc 和片段抗原结合区Fab 组成。IFX 通过结合可溶性和跨膜性的TNF-α，诱导T 细胞凋亡，减少细胞因子的表达，从而发挥阻断炎症、诱导黏膜完全愈合、改善病情的作用[3]。1998 年，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准IFX 可用于中重度CD的治疗。2006 年，美国FDA 批准IFX 可用于儿童和青少年CD 的治疗。2007 年，我国引进IFX 用于CD的治疗；2019 年我国将IFX 的适应证扩大到UC。IFX的常规用法是第0、2、6 周5mg/kg；每8 周静脉输注维持[4]。

IFX 具有诱导和缓解中重度UC 的作用。研究证实IFX 短期诱导和长期维持治疗中重度CD 的有效性[5]；在ACCENT 试验中，经54 周IFX 治疗后，36%的瘘管型CD 患者的瘘管完全闭合[6]。研究证实IFX对中重度CD 患儿具有安全性和有效性：第10 周时，IFX 组患儿的临床反应率和缓解率分别为88.4%和58.9%；54 周后，每8 周给药组患儿的临床反应率和缓解率分别为63.5%、55.8%，每12 周给药组患儿的临床反应率和缓解率为33.3%和23.5%[7]。IFX 对儿童和成人CD 患者的治疗效果相当[4]。在韩国的一项IFX 治疗腔内型和瘘管型CD 的研究中，共报告不良事件39 例，严重不良事件19 例，新发CD 相关并发症34 例[8]。

1.2 阿达木（adalimumab，ADA）单抗

ADA 是一种全人源化抗TNF-α 单抗，其与IFX均能在体内外诱导CD14+CD206+M2 型巨噬细胞形成，诱导细胞凋亡。2007 年，美国FDA 批准ADA可用于成人CD 的治疗；2012 年，批准其可用于中重度UC 及儿童CD 的治疗。2020 年，我国批准其可用于成人CD 的治疗。ADA 的用法是首剂160mg，2 周后80mg；每2 周40mg 皮下注射维持[4]。

ADA 对未暴露于IFX 的中重度CD 患者有诱导和维持缓解作用[9]。在CHARM Ⅲ期试验中，第26周时ADA组缓解期随机应答者的比例显著高于安慰剂组，第56 周时ADA 组（40mg 每隔一周/40mg 每周）的临床缓解率为36%/41%，远高于安慰剂组（12%），且瘘管闭合率高[10-11]。ADA 对伴有症状性小肠狭窄的CD 患者同样有效，长期治疗可减少手术的发生率[12]。ULTRA 1/2 试验证实，ADA 对UC 患者诱导和长期维持缓解治疗有效[13]。在CHARM 试验开放标签诱导期间，共发生不良事件507 例（头痛和恶心最常见），导致停药54 例，严重不良事件45 例，感染130 例，严重感染10 例；双盲期共发生不良事件451 例（CD 恶化、关节痛、鼻咽炎、头痛、恶心、乏力、腹痛、发热、上呼吸道感染、注射部位反应、尿路感染、流感、腹泻和咽痛），导致停药30 例，严重不良事件45 例，感染234 例，严重感染14 例[11]。

1.3 戈利木（golimumab，GLM）单抗

GLM 属全人源化抗TNF-α 单抗。2013 年，美国FDA 批准其可用于中重度UC 的治疗。2017 年，我国批准其可用于类风湿关节炎和强直性脊柱炎的治疗。GLM 的用法是首剂200mg，2 周后100mg；每4 周100mg 皮下注射维持[14]。

GLM 对中重度UC 患者具有诱导和维持缓解作用[15-16]。对一项纳入意大利IBD 研究小组中的患者进行长达2 年的随访研究表明，在诱导有反应的患者中，52.4%的患者在第54 周时有持续临床反应，23.1%的患者实现临床缓解，36.9%的患者实现内镜下缓解，持续临床反应后无患者需行结肠切除术；该研究共报告不良事件26 例，其中感染8 例、机会性感染2 例、皮肤症状6 例、过敏反应4 例、口腔尖锐湿疣1 例、基底细胞癌1 例，因不良事件停药16 例[17]。

1.4 赛妥珠（certolizumab pegol，CZP）单抗

CZP 是一种不含Fc 的聚乙二醇人源化单克隆抗体的抗原结合片段[18]。其与可溶性和跨膜性TNF-α结合后，因无法固定补体，在暴露核抗原时导致细胞凋亡。2008 年，美国FDA 批准可用于CD 的治疗。目前，国内已经上市。CZP 的用法是400mg 第0、2、4 周；每4 周皮下注射维持[19]。

一项Meta 分析研究显示，CZP 组CD 患者的临床反应率和缓解率分别为 23.0%～63.0% 和14.0%～48.0%，CZP 可显著提高患者的总体（诱导+维持治疗）反应率和缓解率[20]。在4 项研究的联合分析中，CZP 组CD 患者第8 周时的临床反应率为40.2%，缓解率为26.9%[19]。在1 项CZP 治疗5 种疾病的长期安全性研究中，CD 组患者共出现严重感染248 例，机会性感染12 例，恶性肿瘤32 例，主要心血管不良事件5 例、胃肠道穿孔12 例、新发或恶化牛皮癣1 例、静脉血栓栓塞6 例、肺栓塞1 例[21]。

目前，临床上抗TNF-α 单抗的应用范围最广，但仅对约50%的IBD 患者有效，40%最初对治疗有反应的患者最终在1 年内复发。抗TNF-α 抗体的产生等因素导致疾病缓解率降低并诱导不良反应的发生，如常见或机会性感染、潜伏性结核病的重新激活、特定恶性肿瘤的潜在风险增加等[22]。

2 整合素抑制剂

2.1 维得利珠（vedolizumab，VDZ）单抗

VDZ 是一种具有器官靶向性的人源化单抗，可选择性地结合记忆T 淋巴细胞表面表达的α4β7整合素，阻断上述细胞与黏膜地址素细胞黏附分子-1（mucosal addressin cell adhesion molecule-1，MAdCAM-1）之间的相互作用，抑制淋巴细胞向肠黏膜迁移和聚集，从而减轻肠道局部炎症反应[23]。2014 年，美国FDA 批准其可用于UC、CD 的治疗。2020 年，我国批准其可用于UC、CD 的治疗。VDZ的用法是300mg 第0、2、6 周；每8 周静脉输注维持[4]。

在GEMINI1 试验中，未暴露于TNF-α 抑制剂的UC 患者第6 周时，VDZ 组的临床反应率和黏膜愈合率分别为53.1%和49.2%，第52 周时缓解率和黏膜愈合率分别为46.9%和60.0%；而暴露于TNF-α抑制剂的UC 患者在第6 周时，VDZ 组的临床反应率和黏膜愈合率为39.0%和30.5%，52 周时缓解率和黏膜愈合率分别为36.1%和44.6%，均显著高于安慰剂组[24]。另一项多中心回顾性研究证实，VDZ 对UC患者具有长期缓解作用，且曾暴露于TNF-α 抑制剂会降低VDZ 的有效性[25]。GEMINI 2/3 研究表明，VDZ 对CD 患者的诱导缓解治疗具有统计学意义，且未暴露于TNF-α 抑制剂患者的缓解率更高[26-27]。GEMINI1 试验中，VDZ 组共发生不良事件461 例（UC 加重、鼻咽炎、头痛、关节痛、上呼吸道感染、乏力、恶心、咳嗽、口咽疼痛、支气管炎），严重不良事件75 例，严重感染4 例。暴露于TNF-α 抑制剂发生的不良事件更多[24]。GEMINI 1、2、3 的安全性基本一致。

2.2 那他珠（natalizumab，NAT）单抗

NAT通过抑制整合素α4β1 与血管细胞黏附分子-1的结合，抑制整合素α4β7 与MAdCAM-1 的结合，表现出非选择性抗炎作用。对α4β1 与血管细胞黏附分子-1 相互作用的干扰可阻止人T 细胞通过小鼠脊髓微血管浸润，表明其可用于治疗多发性硬化症，并与进行性多灶性白质脑病的发展有关。2008 年，美国FDA 批准其可用于中重度CD 的治疗。目前，我国暂未上市。NAT 的用法是300mg，每4 周静脉输注。

在ENACT-1 研究中，第10 周时NAT 组和安慰剂组有相似的反应率和缓解率；ENACT-2 研究纳入ENACT-1 中对NAT 产生临床应答的患者，36 周时NAT 组 61.3%的患者有持续应答（比安慰剂组28.2%），43.8%（比25.8%）实现临床缓解，第60周时NAT 组持续缓解率为55%（比22%）。在包含7项抗整合素α4 诱导试验的汇总分析中，NAT 组患者严重不良事件的发生率为6.8%，输液反应为13.5%，感染为40.7%，严重感染为2.6%，因不良事件停药为8.6%；ENACT-2 研究中，NAT 组和安慰剂组患者的严重不良事件、感染和恶性肿瘤发生率无统计学差异；在早期终止试验后，发生进行性多灶性白质脑病1 例[28]； 2005 年，2 例接受NAT 联合干扰素β1a治疗的多发性硬化症患者和1 例接受NAT 联合硫唑嘌呤治疗的CD 患者发生进行性多灶性白质脑病，2例患者死亡。截至2017 年6 月，共报告进行性多灶性白质脑病确诊病例731 例，其中24%是致命的，发病率为0.421%[29]。

3 抗白介素（interleukin，IL）-12/23 单抗

乌司奴单抗（ustekinumab，UST）是一种人源化IgG1 单抗，通过结合IL-12/23 的共同亚基p40，阻断下游辅助性T 细胞1 和辅助性T 细胞17 效应通路，从而抑制炎症反应。美国FDA 分别于2016年和2019 年批准UST 可用于中重度CD、UC 的治疗。我国于2020 年批准其可用于成人CD 的治疗。UST 的用法是首剂剂量根据体质量确定；第2 剂第8 周90mg 皮下注射；每12 周皮下注射维持[4]。

在Ⅲ期UNITI-1/2 试验（治疗CD）中，UST 组（130mg、6mg/kg）第6 周的缓解率显著高于安慰剂组（UNITI-1 中分别为34.3%、33.7%比21.5%，P≤0.003；UNITI-2 中分别为51.7%、55.5%比28.7%）[30]。IM-UNITI 试验中，UST 组患者（90mg 每8 周/每12周）第 44 周时的临床缓解率分别为 53.1%和48.8%[30]。UST 治疗UC 的Ⅲ期临床试验中，UST 组患者第8 周时的临床缓解率分别为15.6%、15.5%，44 周时患者的临床缓解率分别为38.4%、43.8%；该试验第8 周时UST 组（130mg、6mg/kg）分别报告不良事件为41.4%、50.6%，严重不良事件为3.7%、3.4%；第44 周UST 组（每12 周/每8 周）分别报告不良事件为69.2%、77.3%，严重不良事件为7.6%、8.5%，严重感染为3.5%、1.7%，发生率与安慰剂组无明显统计学差异[31]。常见的不良事件包括鼻咽炎、头痛、关节痛、上呼吸道感染、贫血、流行性感冒、发热。52 周后UST 组共发生3 例死亡，4 例机会性感染，7 例癌症[31]。

4 Janus 激酶（Janus kinase，JAK）抑制剂

4.1 托法替尼

托法替尼是第1 代非选择性JAK 抑制剂，对JAK1 和JAK3 有较高的选择性。JAK 包括JAK1、JAK2、JAK3 和酪氨酸激酶2，与细胞因子受体结合而被激活，导致募集、自磷酸化和（或）转磷酸化及信号转导器和转录激活因子的激活。2018 年，美国FDA 批准其可用于传统治疗或应用TNF-α 抑制剂失败的中重度UC 患者。托法替尼的用法是口服10mg，2 次/d 诱导8 周；最低有效剂量（5mg/10mg，2 次/d）维持。

在Ⅲ期OCTAVE 项目（治疗UC）中，8 周时OCTAVE 1 托法替尼组患者的缓解率为18.5%，内镜下黏膜愈合率为31.6%；OCTAVE 2 托法替尼组患者的缓解率为16.6%，黏膜愈合率为28.4；TNF-α 抑制剂暴露的患者与未暴露患者的治疗效果相似。OCTAVE 持续试验第52 周时，5mg、10mg 托法替尼组患者的缓解率分别为34.3%、40.6%，内镜下黏膜愈合率分别为37.4%、45.7%[32]。治疗CD 的Ⅱb 期临床试验表明，托法替尼对CD 患者缺乏临床反应[33]。一项OCTAVE Open 的最终分析显示托法替尼组常见的不良事件包括UC 恶化206 例、鼻咽炎198 例、血磷酸肌酸激酶升高104 例、上呼吸道感染96 例和流感88 例；其他有严重感染39 例、带状疱疹73 例、机会性感染21 例、心血管不良事件4 例、非黑色素瘤皮肤癌18 例、其他恶性肿瘤（不包括非黑色素瘤皮肤癌）25 例、胃肠道穿孔2 例、深静脉血栓形成1 例、肺栓塞5 例、死亡6 例[34]。

4.2 乌帕替尼（upadacitinib，UPA）

UPA 是第2 代JAK 抑制剂，对JAK1 具有高度选择性。2022 年，美国FDA 批准其可用于成人中重度UC 的治疗。UPA 的用法是口服45mg，1 次/d 诱导8 周；15/30mg，1 次/d 维持。

在一项Ⅲ期临床研究[U-ACHIEVE 诱导（UC1）、U-ACCOMPLISH（UC2）、U-ACHIEVE 维持（UC3）]中，UC1/2 UPA 组患者第8 周时的临床缓解率分别为26%和34%；UC3 的15mg、30mgUPA 组患者第52 周时的临床缓解率分别为42%、52%[35]。UC1 的UPA 组中最常见的不良事件有鼻咽炎15 例、磷酸肌酸激酶升高15 例和痤疮15 例，严重不良事件8 例，导致停药6 例；UC2 中最常见的不良事件有痤疮24例，严重不良事件11 例，导致停药6 例；UC3 最常见的不良事件（≥5%）包括恶化的UC、鼻咽炎、磷酸肌酸激酶升高、关节痛和上呼吸道感染，发生率均低于安慰剂组[35]。目前已有Ⅱb 期临床研究证明，UPA 对CD 具有临床缓解和内镜下改善作用，但仍需更多证据来证明其有效性及安全性[36]。

5 1-磷酸神经鞘氨醇受体（sphingosine-1-phosphate receptor 1，S1PR）调节剂

奥扎莫德是S1PR 调节剂，对S1P1 和S1P5 具有高亲和力。与S1PR1 和S1PR5 的选择性和强效结合可减少淋巴细胞向肠道的迁移，从而减轻肠道炎症。2021 年，美国FDA 批准可用于成年中重度活动性UC 的治疗。奥扎莫德放用法是7d 滴定法口服：1～4d 0.23mg，1 次/d，5～7d 0.46mg，1 次/d，第8 天开始0.92mg，1 次/d。

Ⅲ期True North 临床试验诱导治疗第10 周，奥扎莫德组患者的临床反应发生率为47.8%，临床缓解率为18.4%，第52 周时临床反应发生率为60%，临床缓解率为37.0%[37]。Ⅱ期Touchstone 试验也证明奥扎莫德对中重度UC 患者的诱导缓解、黏膜愈合及组织学缓解有统计学意义[38]。来自Touchstone OLE的数据也普遍支持奥扎莫德的长期疗效，在使用奥扎莫德200 周后93%和83%的患者出现临床反应和缓解。两项试验诱导期的汇总数据显示奥扎莫德组最常见的不良事件是上呼吸道感染、谷丙转氨酶升高、头痛、发热、恶心及关节痛；特殊的不良事件是1 例无症状心动过缓[38]。

6 小结与展望

随着人们对IBD 发病机制掌握的逐步深入，国内外不断探索出新的生物制剂与小分子药物，并积极投入临床试验。例如，IFX 生物仿制药、IL-23 抑制剂、整合素相关抑制剂、JAK 抑制剂、S1PR 调节剂，磷酸二酯酶抑制剂等，这些药物通过对IBD 生物靶点更精确地作用，将改变生物治疗前景，更有希望达到提高IBD 治愈率和减少不良反应的最终目标。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。