糖尿病患者接种SARS-Cov-2疫苗后的免疫反应：系统评价

王婧 刘艳 陈雅菲 苗茂华

[摘要] 目的 系統评价糖尿病患者在接种SARS-CoV-2疫苗后的体液和细胞免疫反应。方法 检索Web of Science、PubMed、中国知网、万方数据知识服务平台、维普中文科技期刊全文数据库和中国生物医学文献数据库，获取国内外于2019年12月1日至2022年5月12日公开发表的有关糖尿病患者接种SARS-CoV-2疫苗后的体液和细胞免疫反应的观察性研究，经由2名研究者独立筛选文献和提取资料后，采用美国国立卫生研究质量评价工具对纳入文献进行偏倚风险评价，使用描述性统计方法进行汇总分析。结果 13篇文献共纳入66 651例研究对象，其中5874例（7.9%）患有糖尿病。7篇文献报道了接种第1剂疫苗后糖尿病患者和对照组的免疫反应，其中3篇文献表明，接种1剂SARS-CoV-2疫苗后，糖尿病患者血清抗体水平和阳性率低于对照组；11篇涉及接种2剂SARS-CoV-2疫苗后的免疫反应的文献中，2篇报道了糖尿病患者可产生与对照组相似的抗体反应，9篇报道了糖尿病患者的血清抗体水平、阳性率或细胞免疫反应低于对照组。结论 接种SARS-CoV-2疫苗后糖尿病患者和对照组体液和细胞免疫反应均有所增加，但糖尿病患者增加幅度普遍低于对照组。

[关键词] SARS-CoV-2 疫苗；体液免疫；细胞免疫；糖尿病

[中图分类号] R186      [文献标识码] A      [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2024.06.002

Immune response of diabetes patients after receiving SARS-Cov-2 vaccine： A systematic review

WANG Jing1， LIU Yan1， CHEN Yafei2， MIAO Maohua2

1.Department of Immunization and Prevention， Hangzhou Center for Disease Control and Prevention， Hangzhou 310021， Zhejiang， China; 2.Department of Public Health and Policy Research， Shanghai Institute of Biomedical and Pharmaceutical Technologies， Shanghai 200237， China

[Abstract] Objective To evaluate the efficacy of SARS-CoV-2 vaccines in diabetic patients through a systematic review. Methods PubMed， Web of Science， CNKI， WanFang Data， CQVIP， and SinoMed databases were searched to identify observational studies which reported the humoral or cellular responses of SARS-CoV-2 vaccines in diabetic patients between December 1， 2019 to May 12， 2022. Two reviewers independently implemented literature screening and data extraction， and used the National Institute of Health Study Quality Assessment Tool to evaluate the methodological quality of the included studies. Results Thirteen studies with a total of 66 651 subjects were identified， and 5874 （7.9%） of them had diabetes. Immune responses against SARS-CoV-2 were increased after the vaccines in both diabetic patients and controls. Among the 7 studies that reported the immune response of diabetic patients after 1 dose of vaccine， 3 literatures showed that the antibody levels and seropositivity rates of diabetic patients were lower than those of control group; Among the 11 studies that reported the immune responses after 2 doses of SARS-CoV-2 vaccines， 2 studies reported that diabetic patients could produce antibody levels comparable to those in controls， and 9 studies showed that antibody levels， seropositivity rates or cellular immune response were lower than those of the control group. Conclusion The humoral and cellular immune responses increased in diabetic patients and control groups after the SARS-CoV-2 vaccines， but the increases in diabetic patients were generally lower than that in the control group.

[Key words] SARS-CoV-2 vaccine; Humoral immune response; Cellular immune response; Diabetes

由于COVID-19流行的广泛性和人群感染后的严重程度，世界各国已开发多种疫苗并广泛应用，包括减毒活疫苗、灭活疫苗和mRNA疫苗等。考虑到新型冠状病毒肺炎合并糖尿病的患者预后不良风险增加，因此糖尿病是世界卫生组织认为应优先接种SARS-CoV-2疫苗的合并症之一[1-2]。本研究系统探讨糖尿病患者接种SARS-CoV-2疫苗后的SARS-CoV-2抗体反应或血清阳性反应，以便对糖尿病患者的诊疗提供参考。

1  资料与方法

本研究对设计评价糖尿病患者接种SARS- CoV-2疫苗后的SARS-CoV-2抗体或血清阳性反应的文献进行系统回顾。本研究遵循2020年系统回顾和Meta分析指南[3]。

1.1  资料

1.1.1  纳入与排除标准  纳入标准：①研究对象为SARS-CoV-2疫苗的糖尿病患者（n≥10）。糖尿病患者包括自发免疫性糖尿病、1型和2型糖尿病；②接种疫苗类型：SARS-CoV-2疫苗种类为mRNA疫苗、腺病毒载体疫苗、新型冠状病毒灭活疫苗等；③研究设计：横断面研究、队列研究、病例对照研究及临床试验；④结局：血清抗体免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）抗体、中和抗体、总抗体水平或血清抗体阳性率。排除标准：病例报道、综述、会议摘要、新闻、社论、预刊印。

1.1.2  信息来源及检索策略  中文以“新冠”“COVID-19”“SARS-CoV-2”“疫苗”“抗体”“血清阳性”“糖尿病”为检索词，以 [（新冠OR COVID-19 OR SARS-CoV-2）AND 疫苗] AND（抗体OR血清阳性）AND（糖尿病）为检索式；英文以“COVID-19”“SARS-CoV-2”“novel coronavirus”“vaccine”“diabetes”为主题词，（（“COVID-19”OR“SARS-CoV-2”OR“novel coronavirus”）AND（“vaccine”）AND“diabetes”）为检索式，结合自由词，检索Web of Science、PubMed、中国知网、万方数据知识服务平台、维普中文科技期刊全文数据库和中国生物医学文献数据库，获取国内外公开发表的有关糖尿病患者接种SARS-CoV-2疫苗后的血清抗体或血清阳性反应的研究。检索时限为2019年12月1日至2022年5月12日。同时通过综述、原始研究追溯等手工检索方法补充文献。

1.1.3  研究选择  选择的研究包括横断面研究、队列研究、病例对照研究及临床试验研究。

1.2  方法

1.2.1  资料提取及资料条目  2名调查者分别对检索后获取文献的标题和摘要进行初步筛选，排除不相关文献和重复文献；进一步获取全文后按照纳入、排除标准进行审查，再提取纳入文献的第一作者姓名、国家、研究设计、研究目的、人口统计学特征、所用疫苗类型、用于检查抗体反应的试剂、抗体测试时间、免疫反应等数据。若2名调查者产生分歧，咨询第3名调查员协助判断。

1.2.2  偏倚风险评价  由2名研究者根据美国国立卫生研究院（National Institute of Health，NIH）开发的文献质量评价工具对纳入文献进行质量评价[4]。得分范围0～14分。如有分歧，则通过小组讨论解决。NIH质量评价工具从选择偏倚、信息偏倚、测量偏倚或混杂偏倚等方面评估各项研究的研究质量。产生偏倚的风险越大，研究质量评分越低[5]。0～4分为研究质量差，5～10分为研究质量良好，11～14分为研究质量优秀。

1.2.3  效应指标  由于获得的纳入人群的体液和细胞反应的数据不足以进行Meta分析，本研究采用描述性统计学方法对糖尿病患者接种疫苗后的抗SARS-CoV-2抗体水平、血清阳性转化率、细胞免疫反应进行分析。

1.2.4  方法综合  按照纳入人群接種SARS-CoV-2疫苗次数、糖尿病患者类型、研究样本量大小，分别对结果进行汇总分析。

2  结果

2.1  文献检索结果

通过文献检索确定221篇文献，去除重复记录，并通过对标题和摘要进行筛选后排除197篇文献。进一步排除综述、会议摘要、社论或新闻、预刊印后，纳入符合标准的11篇文献。此外，通过阅读相关文献的参考文献，手动纳入符合标准的2篇文献。最终纳入13篇文献供后续分析，见图1。

2.2  纳入文献的基本特征

本研究纳入的13篇文献中，包括4篇横断面研究，9篇队列研究。共纳入66 651例研究对象，其中包括5874例（8.8%）糖尿病患者，见表1[2， 6-17]。

2.3  糖尿病患者类型、SARS-CoV-2疫苗类型和免疫反应类型

在纳入的13篇文献中，11篇文献报道了接种第2剂疫苗后糖尿病患者的免疫反应，7篇文献同时报道了接种第1剂疫苗后糖尿病患者的免疫反应。在纳入的糖尿病患者类型方面，1篇文献纳入1型糖尿病患者，4篇文献纳入2型糖尿病患者，2篇文献纳入1型和2型糖尿病患者，其余文献未表明纳入糖尿病患者类型。纳入的糖尿病患者样本量方面，有5篇文献纳入的糖尿病患者样本量>100例，其余文

献纳入糖尿病患者样本量<100例。在涉及的SARS-CoV-2疫苗类型方面，5篇文献报道了接种BNT162b2 mRNA疫苗（辉瑞）的效果，2篇文献报道了接种ChAdOx1-S腺病毒载体疫苗（阿斯利康）的效果，1篇文献报道了接种CoronaVac灭活疫苗（北京科兴）的效果，1篇文献报道了接种BNT162b2 mRNA疫苗和CoronaVac灭活疫苗的效果，1篇文献报道了接种BNT162b2 mRNA疫苗和mRNA-1273疫苗（莫德纳）的效果，1篇文献报道了接种ChAdOx1-S腺病毒载体疫苗和COVISHIELD?疫苗（印度血清研究所）的效果，2篇文献报道了接种BNT162b2 mRNA疫苗、ChAdOx1-S重组疫苗、mRNA-1273疫苗的效果。

估了糖尿病患者接种SARS-CoV-2疫苗后的体液免疫和细胞免疫反应，10篇研究仅评估了糖尿病患者接种SARS-CoV-2疫苗后的体液免疫反应（抗体水平、血清阳性）。此外，仅有2篇文献报道了糖尿病患者糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）水平对接种SARS-CoV-2疫苗后的免疫反应的影响，见表1[10， 14-25]。

2.4  抗体水平和血清阳性转化率

13篇文献均报道糖尿病患者和对照组在接种SARS-CoV-2疫苗后体液免疫反应有所增加。7篇报道了糖尿病患者接种第1剂SARS-CoV-2疫苗后的免疫反应的文献中，2篇文献报道了糖尿病患者血清总抗体水平低于对照组[15-16]；1篇文献报道糖尿病患者血清IgG抗体阳转率低于对照组（糖尿病患者和对照组的抗体阳转率分别为73.7%和80.0%）[9]。11篇报道接种2剂SARS-CoV-2疫苗后免疫反应的研究中，糖尿病患者和对照组均产生较强的抗体反应，但有7篇文献提示糖尿病患者血清抗体反应低于对照组，其中3篇文献报道了糖尿病患者血清IgG抗体水平低于对照组[2，6，10]；1篇文献报道了糖尿病是接种2剂SARS-CoV-2疫苗后总抗体水平较低的相关风险因素之一[7]；2篇文献报道糖尿病患者接种2剂SARS-CoV-2疫苗后的血清IgG抗体阳转率低于对照组[9，12]。Singh等[9]报道接种2剂疫苗后糖尿病患者和对照组的抗体阳转率分别为84.6%和96.1%。另外，1篇文献报道了糖尿病患者的HbA1c可影响其血清中和抗体水平[11]，但另一项样本量较小的研究并未发现这种关联[14]。1篇文献仅纳入1型糖尿病患者的研究发现接种疫苗后糖尿病患者细胞免疫水平有所增加，但低于对照组[17]。在4篇仅纳入2型糖尿病患者的文献中均发现糖尿病是接种SARS-CoV-2疫苗后体液反应（IgG抗体水平/抗体阳转率、中和抗体水平、总抗体水平）较低的危险因素[6， 9， 11， 16]。在5篇纳入糖尿病患者样本量>100例的文献中，4篇文献报道了糖尿病患者与对照组相比有较低的体液反应（IgG抗体水平/抗体阳转率、中和抗体水平、总抗体水平）[2， 11-12， 17]。

2.5  细胞免疫

仅有3篇文献报道了接种第2剂SARS-CoV-2疫苗后糖尿病患者的细胞免疫反应，其中2篇文献报道了糖尿病患者CD4+/ CD8+ T细胞免疫反应均低于对照组[8， 17]；另1篇文献还报道了糖尿病患者的HbA1c水平可影响其细胞免疫反应，糖尿病患者HbA1c>7%时差异更大[11]。

2.6  纳入研究质量评价

大多数文献的研究质量为良好（n=9），4项文献的研究质量为优秀。纳入文献的研究质量评价结果见表2。

3  讨论

免疫原性是评价SARS-CoV-2疫苗效力的主要个体指标[18]。SARS-CoV-2疫苗接种后需要诱导个体产生一定水平的免疫反应才能对个体起到保护作用，但个体接种SARS-CoV-2疫苗后的免疫反应受多种因素如年龄、性别、疾病等因素的影响[7， 19-20]。目前已有大量研究显示，糖尿病是感染SARS-CoV-2后疾病严重程度的重要危险因素，但关于SARS-CoV- 2疫苗在糖尿病患者这一特殊人群中效力的研究仍然有限[21-22]。

SARS-CoV-2是一种有包膜的单正链RNA病毒，编码4种主要的病毒结构蛋白，即核衣殼（nucleocapsid，N）、刺突（spike，S）、包膜和膜蛋白质。S蛋白和N蛋白是用于检测抗SARS-CoV-2特异性抗体的主要免疫原。S蛋白由两个亚基组成：第1个亚基通过其受体结合域（receptor binding domain，RBD）介导病毒与人体细胞的附着，第2个亚基介导病毒进入的膜融合过程[23]。疫苗接种后诱导个体有效的B细胞应答产生抗体，包括抗S-RBD IgG、IgM和IgA[24]。所有类型抗体均可介导SARS-CoV-2中和病毒作用，其中可以中和病毒的抗体又称“中和抗体”。中和抗体可阻止病毒与细胞受体的结合而阻止病毒进入细胞。中和抗体水平与个体抵抗病毒的能力密切相关。IgG是在血液和细胞外液最主要的抗体类型[25]。疫苗还可激发特异性的T细胞免疫应答反应。激活的特异性的、记忆CD4+和CD8+ T细胞可在个体接触病毒时被快速激活，产生细胞因子和（或）细胞毒性T淋巴细胞，以对抗病毒感染[26]。

本研究发现，仅接种1剂SARS-CoV-2疫苗的糖尿病患者血清总抗体水平和血清IgG抗体阳转率低于对照组。有两项研究报道17%～52%的糖尿病患者仅接种1剂疫苗后血清抗体仍为阴性[13-14]。这提示仅接种1剂疫苗后有较大部分糖尿病患者未获得足够的免疫保护。接种2剂SARS-CoV-2疫苗后，糖尿病患者血清抗体水平、抗体阳转率、细胞免疫水平可得到显著增加，尽管糖尿病患者获得的免疫水平仍略低于正常人群[2， 6， 10， 17]。这提示全程接种SARS- CoV-2疫苗对于提高糖尿病患者免疫具有重要作用，以及在全程接种疫苗外，糖尿病患者仍应注意防护，避免感染。1项仅纳入1型糖尿病患者[17]和4项仅纳入2型糖尿病患者的研究[6，9，11，15]也均提示糖尿病患者接种疫苗后的免疫反应（细胞免疫或体液免疫）低于对照组。另外，有研究提示2型糖尿病患者的HbA1c水平可影响其血清抗体水平和细胞免疫水平[17]。尽管对于高血糖是否会影响个体感染病毒之后的免疫反应仍尚无结论，但已有研究显示高血糖和胰岛素抵抗可导致个体免疫缺陷，包括淋巴细胞增殖反应降低、单核细胞/巨噬细胞和中性粒细胞功能受损、迟发型超敏反應异常和补体激活功能障碍[27]。因此，疫苗接种期间严格的血糖控制可能对糖尿病患者的疫苗接种效果起到关键作用。

本研究存在以下局限性：首先，纳入的研究数量有限；其次，由于不同研究使用的抗体检测工具不同、报道抗体种类不同、抗体浓度单位不同，导致不同研究报道的血清学免疫反应水平难以合并，且使用的抗体检测工具不同、抗体种类不同、抗体浓度单位不同，无法开展Meta分析和进行量化的系统评价。未来需要更多研究采用相同抗体检测工具检测并报道抗体检测水平，以提供更加可靠的证据。另外，本研究无法分析相关的混杂因素的影响，包括年龄、合并症、患病年限等。最后，由于血清抗体阳性率随着时间逐渐降低，笔者建议糖尿病患者应全程接种SARS-CoV-2疫苗，并及时接种加强疫苗。

综上，接种SARS-CoV-2疫苗后糖尿病患者（1型、2型糖尿病患者）和对照组血清抗体水平、抗体阳性转化率、细胞免疫水平均有所增加，但糖尿病患者各指标的增加幅度普遍低于对照组，这种差异在接种2针疫苗后较明显。但由于部分研究样本量较小，未来需要更大样本量的研究证实患糖尿病对接种疫苗效果的影响。糖尿病患者在全程接种SARS-CoV-2疫苗外仍应注意日常防护，避免感染，尤其是血糖控制不佳的糖尿病患者。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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（收稿日期：2023–03–07）

（修回日期：2024–02–02）