角膜内皮移植研究热点分析及未来研究方向预测

郭钰 张弘

哈尔滨医科大学附属第一医院眼科医院,哈尔滨 150007

角膜内皮移植(endothelial keratoplasty,EK)是一种仅更换病变的角膜内皮层和后弹力层而保留自体健康角膜基质层的角膜移植术,目前已逐渐代替穿透角膜移植(penetrating keratoplasty,PK)成为治疗角膜内皮病变的首选术式[1-4]。2018年美国眼库协会(Eye Bank Association of America,EBAA)共完成了85 441例角膜移植手术,因角膜内皮失代偿而行角膜移植手术的患者占角膜移植总数的55.2%,其中78.3%通过EK治疗[5]。目前,国际上较主流的EK术式包括角膜后弹力层剥除内皮移植(Descemet stripping endothelial keratoplasty,DSEK)、自动板层刀辅助下角膜后弹力层剥除内皮移植(Descemet stripping automated endothelial keratoplasty,DSAEK)和角膜后弹力层内皮移植(Descemet membrane endothelial keratoplasty,DMEK)[6]。相较于PK,DSEK和DSAEK减少了散光和缝线相关并发症的发生,角膜前表面更平滑,减少了因眼表疾病导致植片衰竭的可能,视力恢复效果更好,屈光度更早趋于稳定[7-8]。但植片中额外的基质层使患者DSEK术后出现远视化,平均屈光度为1.2 D,影响患者术后视力的恢复[9]。DMEK植片仅包含内皮层和后弹力层,厚度为10～15 μm[10-11]。与DSEK和DSAEK相比,DMEK术后患者视力恢复更好,恢复时间更短,免疫排斥发生率更低。但较薄的植片在减少术后远视倾向的同时,也带来了手术操作难度大、植片脱位等并发症发生率高的问题[12-13]。虽然近年来植片制备和植入展开等技术在持续改进,但仍存在术中植片损耗、术后植片脱位和高眼压等并发症发生率高的问题,影响了视觉质量的恢复和植片的长期存活。本研究应用文献计量学分析方法以及VOSviewer软件对近年EK相关文献进行梳理统计和可视化分析,了解相关领域文献分布特征和研究热点,寻求影响EK安全性及有效性的主要因素,以期对EK未来的基础实验和临床应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料和数据收集

从Web of Science核心合集中的科学引文扩展索引(Science Citation Index Expanded,SCIE)和社会科学引文索引(Social Science Citation Index,SSCI)中提取发表年份为2011年1月1日至2021年11月12日的数据,为提高检索质量,采用高级检索功能,检索策略如下:TS=‘endothelial keratoplasty’,Languages=‘All languages’,Document types=‘article’,Time span=‘2011—2021’,Database=SCIE,SSCI in Web of Science Core Collection。通过此检索策略共检索EK相关文献1 700篇,删除与EK无关的文献,例如非EK治疗角膜内皮疾病的文献。过滤原始文献后,1 454篇文献符合纳入标准,导出相关文献的标题、作者信息、关键词、参考文献、期刊名等信息。

1.2 数据可视化分析

1.2.1国家、期刊、年文献量和引用数 通过Web of Science固有功能“Analyze Results”和“Citation Report”,获得相关文献的国家、期刊、年文献量等信息,并按记录数由大到小进行排列,绘制统计图表。同时获取引文报告,对引用频次排名前10的文献内容进行总结。

1.2.2作者和关键词 将文献的相关信息导入VOSviewer软件(版本1.6.16),对文献的作者和关键词进行关系网络构建以及可视化分析。筛选出的文献涉及作者和关键词较多,若共现聚类分析的阈值过低会出现关键词过多无法展示主要研究者和研究主题,也会出现部分聚类未相互关联的情况;阈值过高则易导致聚类主题较少,无法得到该领域详细研究主题[14]。故对阈值进行以下设定:(1)作者 基于VOSviewer的合著作者分析,进一步将核心作者定义为参与发表论文20篇以上,论文被引100次以上的作者,最终共有29名作者纳入分析;(2)关键词 在2 503个关键词中,设置最小出现频次为20次,并对关键词进行过滤合并,例如将DMEK、Descemet membrane endothelial keratoplasty、Descemet's membrane endothelial keratoplasty合并为DMEK。

2 结果

2.1 文献分布特点

在Web of Science核心合集中的SCIE和SSCI数据库共检索到2011—2021年发表的、以“endothelial keratoplasty”为主题、文献类型为“article”的文献共1 454篇,年文献发表量呈线性增长(图1)。文献来源于56个国家,其中美国作者发表文献量最多,共432篇,占全部文献的29.71%;其次是德国,共249篇,占17.12%(图2)。中国发表相关文献39篇,占2.68%,居第13位。

图1 2011—2021年EK相关年文献量随时间变化趋势Figure 1 Trend in EK-related literature volume from 2011 to 2021

发表文献总量排名第1的期刊为Cornea。被引频次前10的文章中,6篇来源于Ophthalmology(表1)。共有3 837名作者参与发表了EK相关文章,其中核心作者29名。根据主要研究领域不同分为5个聚类,其中以Cursiefen C为中心的聚类,主要研究方向为EK术后并发症,尤其是免疫排斥反应发生的危险因素及处理;以Busin M为中心的聚类,主要研究方向为超薄植片-自动板层刀辅助下角膜后弹力层剥除内皮移植;其余3个聚类因国家不同分别以Melles GRJ、Price MO、Sorkin N为中心,主要研究方向为EK手术技术的改进以及EK术后效果的比较(图3)。作为DMEK和DSEK的创造者,Melles GRJ和Price MO发表论文数和总被引频次分别占据第1位和第2位(表2)。

图3 2011—2021年EK相关研究领域的作者共现分析图Figure 3 Co-occurrence analysis of authors in EK-related research fields from 2011 to 2021

表1 2011—2021年EK相关文献发表量前10的期刊Table 1 Top 10 journals with the highest number of published EK-related literature from 2011 to 2021

表2 2011—2021年EK相关文献发表量前10的作者Table 2 Top 10 authors with the highest number of published EK-related literature from 2011 to 2021

2.2 引用频次前10的论文

根据2021年11月12日检索结果显示,2011—2021年EK相关文献被引频次总计20 695条,去除自引后为9 316条;施引文献共4 311篇,去除自引后为3 058篇。2011—2021年EK相关领域引用频次前10的论文中8篇与DMEK相关,主要观点为DMEK术后的视觉质量恢复和并发症的发生率方面均优于DSEK,标准“No-touch”技术是其最常用的手术方式(表3)。

表3 2011—2021年EK相关领域引用频次前10位的论文信息及其主要观点Table 3 Top 10 cited EK-related articles from 2011 to 2021 and key points

2.3 EK研究热点及其演变

采用VOSviewer对1 454篇文献的关键词进行分析,共有93个关键词达到要求。对关键词进行过滤合并后最终得到61个关键词,这些关键词被分为红、黄、绿、蓝、紫5个聚类,其中聚类1(红色)是关于EK术后视觉质量的评价;聚类2(绿色)是术后并发症和移植失败的高风险因素的分析;聚类3(蓝色)是以DMEK为中心的适应证和手术技巧的研究;聚类4(黄色)是植片相关问题,如植片制备、内皮细胞损失、术后植片脱位的处理等;聚类5(紫色)主要是角膜移植术式的变化趋势(图4)。出现频次最多的关键词是DMEK,共559次,也是共现分析图的中心,说明目前DMEK是EK相关研究领域的重点。根据关键词出现时间顺序,overlay图中关键词的颜色从紫色到黄色。2017年以来,“DMEK” “previous trabeculectomy” “graft preparation” “stability” “safety” “air”等关键词出现频次增加,由此可见有青光眼手术史的病例处理、手术的安全性和稳定性、大气泡法制备植片是近几年来的研究热点(图5)。

图4 2011—2021年EK相关文献关键词的共现分析图 Figure 4 Co-occurrence analysis of keywords in EK-related literature from 2011 to 2021

图5 2011—2021年EK相关文献关键词Overlay图Figure 5 Overlay visualization of keywords in EK-related literature from 2011 to 2021

3 讨论

文献计量学是对某一领域的历史、现状和未来进行定性及定量分析的学科[25]。共现分析是文献计量学的主要研究方法之一,其原理在于对出现在同一篇文献中的关键词进行两两统计,出现次数越多则关系越紧密,出现次数越少则关系越疏远,以此为基础对这些词进行聚类分析,进而评估该领域的研究热点、预测未来的研究方向[26-28]。VOSviewer的应用使共现分析更加清楚直观,其基于共现数据构建作者、期刊或关键词地图,并根据不同需求创建诸如Network Visualization、Overlay Visualization、Density Visualization等不同种类的地图[29]。Web of Science设置了独特的“引文索引”功能,即通过历史文献被当前文献引用的频次,来说明文献之间的相关性及历史文献对当前文献的影响力。因此,对Web of Science收录的文献进行作者、国家、期刊和关键词等方面的共现分析,可以帮助我们更好地掌握所研究领域的现状和趋势[30]。

3.1 EK的文献分布特点

自2004年Melles等[31]成功完成了第1例后弹力层剥除手术后,EK逐渐成为角膜移植的热门领域。2011—2021年,EK相关文献年发表数趋于稳定,保持着一定的研究热度。原始的技术创新对于1个国家或地区相关领域的研究具有一定的学术引领作用。Melles GRJ作为后弹力层剥除和DMEK手术的首创者,在角膜移植领域具有极大影响力,其团队致力于角膜移植手术技术改进和治疗效果评估相关的临床型研究,在EK相关文献发表量前10的作者中,5名来自荷兰Melles GRJ团队,形成了彼此合作关联的学术圈。Mathews等[32]对1995—2017年排名前10期刊发表的角膜移植相关临床研究进行统计发现,1/3的文献来源于北美洲,而此地角膜盲患者仅占全世界角膜盲患者的1.5%,东亚和非洲拥有世界50%以上角膜盲患者,但在过去20年仅有不到5%的文献报道,这一统计结果与本研究相似。本研究中,美国EK相关文献发表量最多,以Price MO和Price FW为代表,并与新加坡、日本等国家合作密切。我国发表的EK相关文献较少,可能与眼库协会的建立、适应证的不同以及手术技术的发展有关[33]。EK需要高质量的角膜组织,在美国,供体角膜供应充足,且EBAA可预先制备植片并根据不同需求进行分配调度;然而,中国角膜供体短缺,而且缺乏国家眼库协会的统一管理和分配,无法实现角膜供体最大限度的利用,也无法对我国角膜移植术式的变化趋势进行全面统计。另外,我国角膜移植的主要病因为角膜白斑和细菌性角膜炎,并非EK的手术适应证,所以PK仍是我国较常实施的角膜移植术式[33]。

3.2 EK的研究热点与变迁

VOSviewer的关键词共现分析将高频关键词按照相关度进行聚类,便于分类分析EK的研究热点。目前EK研究热点主要分为5个聚类,即EK术后视觉质量评价、术后并发症和移植失败的高风险因素分析、以DMEK为中心的适应证和手术技巧研究、植片相关问题和角膜移植术式的变化趋势。作为术后短期内可以观察到的指标,EK的视觉质量和植片相关并发症是2011—2016年的研究重点。研究者们对手术方式进行改进以期获得更好的疗效,如使用自动板层刀和飞秒激光制备植床,尽可能创造平滑的植床-植片界面;改进植入方法,使用预制植片,从而减少植片损伤等。随着检查设备的升级,高阶像差、低阶像差、角膜散射等指标开始应用于EK术后的视觉质量评价。同时,各个国家眼库逐步建立完善,预制植片广泛应用,解决了术中制备植片费时、植片损耗率高的问题,但DMEK术中角膜植片较薄,仍存在植入展开困难、内皮细胞丢失率高的问题。通过“eye bank”这一关键词可以检索到植片制备的最新技术以及植片质量检测和影响因素的相关文献。

EK开展一段时间后,许多影响植片长期存活率的并发症问题暴露出来。2016年以后,EK的研究热点已逐渐向术后并发症和移植失败的高风险因素分析偏移。并发症、移植失败、排斥反应、危险因素、植片存活和内皮细胞密度等是近5年来快速发展的研究方向。青光眼、角膜炎和角膜内皮炎是常被关注的3种高危因素,既往小梁切除术对治疗效果的影响在最近的研究中也频繁涉及,对复杂病例进行EK治疗等相关研究逐渐增多,眼科研究人员应关注EK对复杂病症的治疗,进一步拓宽EK的适应证。

据美国EBAA统计,自2014年起,DMEK的年手术量呈线性增长[5]。与之相关的手术安全性和稳定性评估、大气泡植片制备法同样也是近5年的研究热点。当空气注入基质层与后弹力层前膜之间,形成界限清楚的中央圆顶状气泡,称为Ⅰ型气泡。这种由Ⅰ型气泡制备而成的植片包含后弹力层前膜(即Dua层)、后弹力层和内皮层。2014年,Agarwal等[34]应用此植片进行角膜移植,并将其命名为角膜后弹力层前内皮移植(pre-Descemet membrane endothelial keratoplasty,PDEK)。这种较厚的植片可以改进术中植片难以展开及固定这一技术难题,同时年轻供体也可应用于PDEK,扩大了供体的选择范围。根据EBAA统计报告[5],2017年起PDEK这一术式才开始被记录在案,2017年美国年手术量为21例,2018年为26例,较少的手术量使得PDEK的长期术后效果尚未明确,但可以肯定的是PDEK在供体年龄、组织处理、操作难易度以及植片展开方面具有优势,在角膜内皮病变的治疗中展现了良好的应用前景。

本研究仍存在一定的局限性:首先,虽然相关文献大量发表,但仅部分英文文献能收录进核心数据库,而且许多发布于在线数据库的论文未被收录;其次,新近发表文献被引频次较少,也可能对真实结果产生影响。

综上所述,2011—2021年在EK相关研究中,文献发表量最多的国家和期刊分别是美国和Cornea,在Ophthalmology中可以检索到许多EK相关的高质量文献。目前,EK的研究热点主要聚焦在多种术式术后效果的比较和相关并发症的处理方面。植片制备技巧、角膜内皮疾病患者青光眼的治疗方法、PDEK长期术后效果的评估可能成为今后研究发展的方向,增加对复杂病例的研究可以进一步拓宽EK适应证,从而减少角膜盲人数。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明郭钰:直接参与选题、酝酿和设计试验、实施研究、采集数据、分析/解释数据、起草及修改文章;张弘:参与选题和设计试验、对文章知识性内容的审阅和智力性内容的修改及定稿