基于铁死亡机制探讨中医药防治骨质疏松症的研究进展

马成祥 曹林忠 魏晶晶

【摘 要】 铁是几乎所有生物体新陈代谢中必不可少的微量元素，铁代谢异常能够显著影响多种骨骼疾病的发展，特别是骨质疏松症。铁死亡是一种新的程序性细胞死亡，其特征是铁和炎症介导的脂质过氧化积累。铁死亡与骨质疏松症的发生、发展有关，对其进行调控可以有效预防骨质疏松症。淫羊藿苷、黄芩素、人参皂苷Rg3、补骨生髓方等中药单体及复方，通过促进骨髓间充质干细胞成骨分化、增殖，抑制其成脂分化，抑制铁代谢及氧化应激调控铁死亡，起到防治骨质疏松症的作用，为骨质疏松症的治疗提供新的靶点与方向。

【关键词】 骨质疏松症；铁死亡；脂质过氧化；氧化应激；研究进展；综述

铁死亡（Ferroptosis）是一种铁依赖性的，区别于细胞凋亡、细胞自噬、细胞坏死、细胞焦亡的新型细胞程序性死亡方式［1］。这种细胞死亡依赖于铁，以活性氧（ROS）的积累为特征。铁死亡与多种代谢紊乱、肿瘤和损伤密切相关［2-3］。近年来，铁死亡在骨质疏松症（osteoporosis，OP）发病机制中的作用已成为人们日益关注的话题。研究证实，铁死亡调控OP涉及以下生物代谢：①铁转运体数量或功能异常，打破人体铁水平的动态平衡状态。大量积累的铁通过芬顿（Fenton）反应产生大量ROS，导致脂质过氧化，破坏细胞生物膜系统。②谷胱甘肽（GSH）合成过程中半胱氨酸摄入量减少和细胞内GSH的耗竭导致谷胱甘肽过氧化物

酶4（GPX4）活性降低，不能及时催化脂质过氧化产物的还原反应，破坏成骨细胞膜的完整性、成骨能力和骨微观结构。③铁蛋白重链（FTH）和核受体辅激活剂4（NCOA4）可共同作用引起铁蛋白自噬降解，释放大量Fe3+引发铁死亡［4］。这些生物代谢与骨形成、骨吸收相互关联、相互调节，影响OP的发生、发展。近年来，中医药通过调控铁死亡途径防治OP已成为当今社会研究热点，鉴于此，本文以铁死亡理论为依据，综述中医药对OP的调节网络机制，为OP的防治提供理论依据。

1 铁死亡概述

铁死亡于2012年首次被提出，但在2018年被定义为与细胞氧化干扰密切相关的程序性细胞死

亡［5］。核心是依赖于铁离子的脂质过氧化物堆积，主要特征是ROS水平显著升高，调节铁稳态和脂质过氧化代谢的蛋白质发生改变［6］。微观上，线粒体膜缩小，线粒体嵴减少或消失，外膜破裂，但细胞核形态变化不明显。其与多种生物过程密切相关，包括铁和多不饱和脂肪酸（PUFA）的代谢以及GSH、磷脂、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氢（NADPH）和同源酶Q10的生物合成［7］。TANG等［8］发现，铁超载、GPX4/GSH和脂质过氧化是导致铁死亡的主要原因。

2 铁死亡调控机制

对铁死亡调节的研究主要集中在铁代谢异常、脂质代谢异常、System Xc-和GSH代谢、GPX4活性调节、线粒体功能障碍和ROS产生。铁依赖性脂质过氧化物堆积是其主要病理机制。

2.1 铁代谢异常对铁死亡的影响 铁是一种必需的微量矿物质，维持身体的生理功能，也参与细胞生长、细胞分裂、DNA修复和其他生命代谢活动。在铁死亡过程中，铁稳态被打破，导致游离铁含量持续增加，体内线粒体氧化磷酸化途径过度激活，产生三磷酸腺苷和ROS。体内多余的铁还可以为H2O2和O2提供电子，产生羟基自由基（OH）和超氧阴离子（O2?），可降解细胞中的脂质、蛋白质和核酸，直接破坏细胞的正常结构。此外，铁还参与线粒体呼吸链中酶和亚基的形成。过量铁促进线粒体合酶和亚基，通过Haber-Weiss反应和Fenton反应产生大量ROS，导致铁死亡［9］。而铁螯合剂递铁酮和递铁胺（DFO）可以去除细胞内多余的铁，减少ROS对细胞的氧化损伤，抑制铁死亡过程。研究证明，铁死亡常伴有噬铁症。FTH和NCOA4的相互作用导致铁蛋白降解，释放大量的Fe3+，导致铁死亡。然而，铁死亡可以通过抑制自噬或NCOA4来缓解［10］。这些结果表明，铁代谢在铁死亡损伤中起着关键的调节作用。因此，调控铁代谢相关信号通路可以有效去除铁代谢紊乱产生的ROS，这可能成为未来铁死亡药物开发的关键基础。

2.2 脂质代谢异常对铁死亡的调节作用 脂质代谢异常与铁死亡有关。PUFA相邻羰基间碳原子的C-H键相对更容易受到氧自由基的攻击，形成过氧化的状态（PUFA-OOH）［11］。在细胞生理学中，PUFA增加了细胞膜的流动性，间接增加了细胞的迁移能力［8］，因此，PUFA增加是细胞进化过程中的一个重要标志。然而，过量PUFA的引入也会危及细胞存活，在PUFA解离过程中产生的氢分子与周围环境中的NO和Fe2+发生反应，导致H2O2的积累和细胞损伤［12］。正常情况下，细胞GPX4可以部分降低PUFA的水平，从而有效利用PUFA而不会造成细胞损伤，GPX4利用其催化活性弱化脂质过氧化物的毒性，维持脂质双分子层的稳态，进而抑制铁死亡［13］。

生物膜成分磷脂乙醇胺（PE）和PUFA可诱导脂质过氧化（LPO）。LPO可产生自由基、丙二醛、4-羟基壬烯醛（4-HNE）、脂质过氧化氢（LOOH）等，他們能够破坏生物膜系统。在生物膜系统中，PUFA-PE由含有PUFA的肾上腺酰和花生四烯醇合成。首先，通过酰基辅酶a合成酶长链家族成员4（ACSL4）将肾上腺酰和花生四烯醇合成为游离脂肪酸；然后，游离脂肪酸与乙酰辅酶A相互作用生成脂酰辅酶A；最后，脂酰辅酶A被溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3（LPCAT3）酯化，与PE结合形成PUFA-PE［14］。脂氧合酶（LOXs）是PUFA-PE脂质过氧化的执行者。LOXs乙酰磷脂酰乙醇胺结合蛋白1暴露铁死亡氧化位点［15］，产生ROS和磷脂氢过氧化物，形成无氧自由基链式反应，造成ROS浓度超过生理极限，破坏生物膜结构和生理功能，导致铁死亡的病理生理改变。

铁死亡脂质代谢的关键调控靶点是ACSL4、LPCAT3和LOXs。MA等［16］发现，ACSL4在卵巢癌中高表达。此外，上调的miR-424-5P通过直接结合ACSL4功能区3'-URT抑制ACSL4的表达，从而缓解RSL3和Erastin引起的铁死亡。因此，抑制ACSL4的表达可能是预防铁滋养体相关疾病的有效手段。LOXs是一种铁蛋白酶，其活性取决于Fe2+的浓度。有研究发现，使用LOXs抑制剂黄芩苷或沉默LOXs基因表达可降低铁死亡程度。因此，ACSL4、LPCAT3和LOXs可能是调控铁死亡的切入点。尝试通过调控ACSL4、LPCAT3和LOXs表达的新靶分子研究预防铁死亡的药物，可为研究铁死亡机制提供新的思路。

2.3 GPX4/GSH/ System Xc-系统调节铁死亡 System Xc-是广泛分布在磷脂双分子层中的反转运蛋白，是细胞中重要的抗氧化系统。它由SLC3A2和SLC7A11组成，并将细胞外胱氨酸运输到细胞内，进一步转化为半胱氨酸，用于GSH的生物合成［17］。GSH由甘氨酸、谷氨酸和半胱氨酸组成，是氧化应激反应中必不可少的抗氧化剂，以还原性GSH和氧化性谷胱甘肽（GSSG）的形式广泛存在于细胞中［18］。有研究表明，选择性抑制System Xc-可减少细胞内GSH、加剧ROS积累，最终导致铁死亡［19］。GPX4是一种中枢调节因子，是机体的脂质抗氧化系统。然而，体内GSH的消耗会影响GPX4的活性，这是发生铁死亡的必要条件。SLC7A11表达减少会抑制全身System Xc-对胱氨酸的摄取，从而降低GPX4的活性和细胞抗氧化能力，并随着脂质ROS的增加，导致铁死亡［20］。

3 铁死亡与OP

OP是一种全身性骨代谢疾病，近年来研究发现，铁死亡与OP发生、发展密切相关［21］。JIANG等［22］发现，成骨细胞铁死亡在铁超载引起的OP中起着至关重要的作用，维持铁稳态和靶向治疗成骨细胞铁死亡可能是治疗或预防铁超载所致OP的潜在措施。研究发现，高糖通过增加ROS/脂质过氧化/GSH消耗诱发2型糖尿病OP大鼠骨组织中铁死亡的发生，褪黑激素被证明可以通过激活Nrf2/HO-1信号转导促进MC3T3-E1细胞成骨分化［23］。同样，在糖尿病性骨质疏松（DOP）的小鼠模型中，证实了铁死亡在DOP诱导骨细胞死亡中的重要作用，Nrf2/HO-1信号的激活可能导致脂质过氧化和细胞铁死亡，提示靶向抑制骨细胞铁死亡可能是治疗DOP的一种潜在治疗策略［24］。此外，也有研究报道了铁死亡与糖皮质激素诱导的骨质疏松（GIOP）之间的关系。研究发现，大剂量地塞米松（10 μmmol·L-1）可通过抑制GPX4和System Xc-的表达诱导成骨细胞铁死亡［25］。为了研究潜在的机制，研究者从骨髓来源的内皮祖细胞（EPC-EVs）中提取细胞外囊泡，发现其通过恢复GPX4和System Xc-的活性抑制铁死亡；并且发现EPC-EVs能够逆转地塞米松诱导的半胱氨酸和氧化损伤标志物的变化，并改善小鼠的骨骼参数。这些结果表明，EPC-EVs通过抑制成骨细胞铁死亡逆转小鼠GIOP。

最近，NI等［26］研究发现，铁死亡在核转录因子-κB受体活化因子配体（RANKL）诱导的破骨细胞分化过程中发挥作用。在常氧而非缺氧的RANKL刺激过程中，下调乌头酸酶活性引起的转铁蛋白受体1（TFR1）过表达和铁蛋白显著减少可导致铁死亡。此外，他们还发现，缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）在缺氧条件下有助于铁蛋白吞噬和自噬通量的降低。2ME2是一种HIF-1α特异性抑制剂，可在体内预防卵巢摘除术诱导的大鼠OP，可能是由于环氧合酶2和丙二酸等铁死亡标记物的增加所导致。另外，也有学者通过比较不同年龄段的小鼠，发现骨骼肌发生铁死亡与铁代谢和脂质过氧化的变化以及TFR1表达的不同有关。肌内注射表达TFR1的慢病毒可促进不同年龄组小鼠的骨骼肌再生，抑制铁超载，从而预防OP［27］。LIU等［28］通过体内OP动物模型和体外细胞模型进一步阐明了铁死亡与OP的关系。通过以上研究内容，我们对OP合并的铁死亡有了较好的认识，并能按一定的目标治疗和预防OP。然而，由于一些技术上的限制，许多与OP有关的铁死亡的具体机制尚不清楚。

4 中医药调控铁死亡防治OP

4.1 淫羊藿苷 淫羊藿归肝肾经，常用于补肾壮阳、祛风除湿，在骨科临床应用较为广泛。淫羊藿苷是从淫羊藿中分离得到的一种戊烯基黄酮醇苷，是淫羊藿中主要的生物活性成分，体内外研究发现，其可以提高成骨细胞活性与分化能力，进而促进骨重塑［29］。付殷等［30］进一步研究淫羊藿苷调控成骨细胞铁死亡的作用机制，结果发现，FPN1过表达组成骨细胞矿化能力明显降低，成骨细胞内活性氧含量显著升高，但是淫羊藿苷可以显著逆转这种作用。淫羊藿苷能够抑制FPN1表达，调节铁死亡通路，最终促进成骨细胞增殖及分化。

4.2 黄芩素 黄芩素是中药黄芩的主要生物活性化合物，别名黄芩苷元、黄芩黄素，具有多种药理学作用。PEREZ等［31］发现，黄芩素比已知的铁螯合剂更能与Fe2+结合，其通过螯合和自由基清除机制强烈抑制Fe2+促进的Fenton反应，进而减少ROS产生，避免细胞死亡。表明黄芩素在生理条件下是一种强铁螯合剂，可能在调节机体铁稳态中发挥重要作用。此外，XIE等［32］研究发现，黄芩素是一种有效的铁死亡抑制劑，通过抑制麦角素诱导的胰腺癌细胞的铁蛋白酶，抑制Fe2+生成，降低GSH消耗，抑制GPX4降解，从而保护细胞免受膜脂质过氧化。因此，黄芩素能增强细胞抗铁中毒能力，可能是一种潜在的治疗铁中毒相关组织损伤的药物。此外，黄芩素可以上调SLC7A11/GPX4轴抑制骨髓间充质干细胞（BMSCs）铁死亡，促进BMSCs增殖和成骨分化，从而有效防治DOP发生［33］。研究发现，一定浓度范围的黄芩素能够促进小鼠MC3T3-E1成骨细胞增殖，在适当浓度时黄芩素可能是通过Wnt/β-catenin信号转导通路上调GPX4抑制铁死亡，为治疗OP提供新的方

向［34］。可见，黄芩素作为一种铁死亡抑制剂，通过调控铁死亡在防治OP中扮演重要角色［35］。

4.3 人参皂苷Rg3 人参皂苷是从人参中提取的化学物质，是甾体糖苷和三萜皂苷的次生代谢产物，具有广泛的药理特性，包括抗氧化、抗炎、抗肿瘤、抗心血管疾病、抗病毒、神经保护等［36］。郑嘉乾［37］研究发现，GPX4作为铁死亡的必要条件，在激素性股骨头坏死模型中含量明显下降，BMSCs成骨分化抑制，而人参皂苷Rg3可能调控GPX4促进BMSCs的成骨分化，可见，人参皂苷Rg3通过调控铁死亡促进BMSCs成骨分化，揭示了人参皂苷Rg3在调节铁死亡防治OP中发挥关键作用。

4.4 槲皮素及其代謝物 OP发病机制尚不清楚，普遍认为是由于BMSCs成骨成脂分化失调，导致骨形成和骨吸收失衡。LI等［38］发现，儿茶酚类黄酮醇槲皮素及其代谢物槲皮素Diels-Alder抗二聚体（QDAD）可能通过抗氧化途径保护BMSCs免受Erastin诱导的铁死亡。抗氧化途径可将槲皮素转化为QDAD，QDAD是一种较弱的铁代谢抑制剂和抗氧化剂。因此，槲皮素及其代谢物通过抗氧化途径抑制BMSCs铁死亡，进而防治OP。

4.5 补骨生髓方 中药复方在治疗OP中发挥重要作用。章轶立等［39］观察补骨生髓方对OP大鼠铁死亡的影响，结果显示，OP模型组大鼠铁死亡血清学指标显著升高，补骨生髓方可逆转OP大鼠铁死亡血清学指标的改变。表明补骨生髓方通过调控OP大鼠体内氧化应激及铁蓄积水平，调控细胞铁死亡途径，从而防治OP。

5 小结与展望

铁死亡是一种异常的代谢过程，涉及铁、脂类和氨基酸代谢等。近年来，关于铁死亡在OP中的调节作用逐渐被发现，但仍有一些问题有待解决。例如，在OP调控中，铁死亡和其他形式的细胞死亡之间的关系应该进一步揭示。此外，铁死亡受多种信号通路的调控，未来应深入研究铁死亡的分子机制，筛选和识别特异性信号通路，进一步研究活化铁死亡的具体分子机制，以利于研发精确的治疗方法。大量新出现的证据表明，外泌体参与铁死亡和骨骼疾病的合成，应该通过研究外泌体和铁死亡之间的相互作用来深入了解这种外泌体介导的作用。关于中医药调控铁死亡防治OP的研究仍然较少，其作用机制主要集中在促进BMSCs成骨分化、增殖，抑制成脂分化、GPX4降解、铁代谢及氧化应激等方面；然而，关于中药通过调控铁死亡机制治疗OP的研究仍然较少，尤其是中药单体及中药复方。因此，深入挖掘中医药在调节铁死亡治疗OP中的相关途径和药物靶点有巨大价值，可为防治OP提供依据。综上所述，铁死亡作为一种新的细胞死亡方式，为靶向治疗OP提供新的有效治疗策略，亦为中医药临床治疗OP提供新的理论依据。

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收稿日期：2023-06-19；修回日期：2023-08-10