ANCA相关性血管炎合并弥漫性肺泡出血1例

邬秋蓉 吴茜 彭元洪

【关键词】 ANCA相关性血管炎；弥漫性肺泡出血；医案

弥漫性肺泡出血（diffuse alveolar hemorrhage，DAH）是抗中性粒细胞胞浆抗体（antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）相关性血管炎（ANCA-associated vasculitis，AAV）患者病情严重的表现之一，起病急骤、进展迅速、死亡率高。本文报道1例AAV患者出现咳嗽、咳痰、咯血、气促症状，完善实验室检查、胸部高分辨率CT及纤维支气管镜检查后诊断为DAH，予以大剂量激素联合环磷酰胺治疗后好转。因此，当AAV患者出现气促、咯血等症状时，需警惕DAH可能，应尽快完善胸部CT、纤维支气管镜等相关检查，予以积极治疗。现报道1例AAV合并DAH患者，并进行相关文献回顾分析。

1 病例资料

患者，女，23岁，2022年3月2日就诊。以多关节疼痛4年余，反复咳嗽、咳痰、咯血7 d为主诉。患者4年前无明显诱因出现双膝关节、双手指关节疼痛，伴咳嗽、咳痰、鼻塞、鼻出血，伴双眼睑红肿、疼痛，伴纳差、乏力、指端皮肤遇冷变紫，无鼻腔肉芽肿，于2018年3月18日入川北医学院附属医院住院治疗，完善中性粒细胞抗体：抗蛋白酶3（PR3）抗体146.02 RU·mL-1，抗中性粒细胞胞浆抗体（胞质型）1∶10（+）。胸部CT示：双肺尖脊柱旁及左肺上叶舌段少许炎症，局部支气管轻度扩张。结合患者病史及辅助检查，诊断：①AAV；②肺部感染。予以甲泼尼龙（每次40 mg，每日1次，口服）联合吗替麦考酚酯（每次750 mg，每日2次）病情控制。出院后于我院門诊随访，长期规律服用甲泼尼龙（每次4 mg，每日1次）、吗替麦考酚酯（每次750 mg，每日2次），血管炎控制良好。本次入院前7 d，患者受凉后出现咳嗽、咳痰、咯血，痰为白色泡沫痰，咯血以红色血痰为主，活动后有气促症状，伴牙痛、乏力、食欲明显减退，双膝关节及右手肘关节活动时疼痛，无活动受限，自觉发热，体温未测，无鼻腔肉芽肿。病程中无夜间阵发性呼吸困难，无畏寒、寒战，无胸闷、胸痛等不适，食欲下降，精神及睡眠较差，大小便正常，自诉体质量减轻3～4 kg。既往史无特殊。入院查体：体温38.5 ℃，脉搏108次·min-1，呼吸20次·min-1，血压101/58 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa）。慢性病面容。双肺呼吸音低，右下肺可闻及少许细湿啰音。余查体无特殊。入院辅助检查：二氧化碳分压30.0 mmHg，氧分压81.0 mmHg，氧饱和度97.5%；红细胞沉降率（ESR）58 mm·h-1，超敏C反应蛋白（hs-CRP）360.86 mg·L-1，白细胞9.97×109·L-1，中性粒细胞百分比82.30%，中性粒细胞绝对值8.20×109·L-1，红细胞3.59×1012·L-1，血小板330×109·L-1，血红蛋白95 g·L-1；中性粒细胞抗体：抗PR3抗体 > 400.00 RU·mL-1，抗中性粒细胞胞浆抗体胞质型1∶10（+）；降钙素原（PCT）0.201 ng·mL-1；肌酐78.0 μmol·L-1；免疫球蛋白G 19.90 g·L-1，免疫球蛋白A 5680 mg·L-1，免疫球蛋白E 318.00 IU·mL-1。2022年3月5日（痰液）一般细菌加抗酸加念珠：查见革兰氏阴性杆菌（++）。2022年3月7日（支气管肺泡灌洗液）一般细菌加抗酸加念珠：查见革兰氏阴性杆菌，白细胞（++）；2022年3月9日尿干化学加尿沉渣：隐血（+++），红细胞计数147个·μL-1，红细胞形态非均一性。2022年3月10日hs-CRP 5.68 mg·L-1，ESR 27 mm·h-1，白细胞计数7.55×109·L-1，中性粒细胞百分比82.70%，中性粒细胞绝对值6.25×109·L-1，红细胞2.89×1012·L-1，血小板473×109·L-1，血红蛋白77 g·L-1。2022年3月12日24 h尿蛋白定量337.9 mg，24 h尿白蛋白113.8 mg，24 h尿NAG酶 16.4 U，24 h尿α1-微球蛋白46.50 mg。2022年3月2日胸部高分辨率CT（HRCT）平扫加三维成像：双肺散在团片状、斑片状、片状密度增高影，伴周围少许絮状影，边界模糊，病灶似沿支气管走行，部分支气管扩张；邻近胸膜增厚。双肺上叶、下叶少许纤维索条影。2022年3月7日纤维支气管镜检查：右肺中叶支气管触之易出血；余支气管开口通畅，黏膜光滑，未见出血、糜烂及新生物。肝功能、免疫输血全套、G试验、GM试验、呼吸道六联检、血培养双套、痰培养、真菌培养、粪便常规、结核分枝杆菌复合群DNA、心电图、心脏彩超、腹部彩超等未见异常。诊断考虑：①ANCA相关性血管炎；②弥漫性肺泡出血；③支气管扩张伴感染。予以大剂量甲泼尼龙（240 mg·d-1×3 d、120 mg·d-1×3 d、80 mg·d-1×7 d、60 mg·d-1×7 d，调整至40 mg·d-1后2 d出院）、环磷酰胺（每次0.2 g，隔日1次×5次）控制血管炎，予以头孢哌酮他唑巴坦、复方磺胺甲噁唑抗感染，辅以吸氧、护胃、止咳、祛痰等对症处理。经积极治疗后，患者咳嗽、咳痰、咯血、气促症状明显好转，复查胸部高分辨率CT示病灶较前明显好转，顺利出院，定期门诊随诊。随访至2022年4月30日，患者复查白细胞、中性粒细胞、ESR、C反应蛋白（CRP）正常，红细胞、血红蛋白较前升高；抗PR3抗体38.6 RU·mL-1，较前明显降低；胸部高分辨率CT有好转，未再发生肺泡出血，甲泼尼龙减量至32 mg·d-1。

2 讨 论

AAV是一组可导致小血管壁出现炎症病变和纤维素样坏死的全身性自身免疫性疾病，易累及肺脏和肾脏的小血管，临床上包括显微镜下多血管炎（MPA）、肉芽肿性多血管炎（GPA）和嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）3种类型，以及抗PR3抗体和抗髓过氧化物酶（MPO）抗体2种自身抗体，其中抗PR3抗体多见于GPA患者，而抗MPO抗体多见于MPA患者，并且抗PR3抗体阳性AAV患者通常复发率更高、需更长疗程［1-2］。本例患者PR3高滴度，符合1990年美国风湿病学会（ACR）制定的GPA分类标准［3］。①鼻受累：有鼻塞、鼻出血。②尿常规异常：尿中查见蛋白质、非均一性形态红细胞（红细胞计数147个·μL-1）。③胸部高分辨率CT异常：肺部多发浸润影、间质病变。

肺泡出血（alveolar hemorrhage，AH）是由多种病因导致肺泡-毛细血管界面完整性被破坏，使其可被红细胞渗透，并且可在48～72 h内聚集含铁血黄素巨噬细胞的临床综合征［4-6］。DAH是起病急骤、进展迅速、死亡率高的危重疾病，可由AAV、系统性红斑狼疮、结节病等多种免疫性疾病或者感染、药物等非免疫性因素引起，有研究表明，DAH的死亡率在30%以上［4-6］。DAH主要特征为呼吸困难、咯血、血红蛋白进行性降低和影像学可见弥漫性肺部浸润影，但也有许多患者可不伴有咯血症状，而最佳的诊断依据是支气管肺泡灌洗取出鲜红色液体，这也有助于排除感染等可能导致咯血的原因［1，5-7］。AAV相关的DAH是由自身免疫介导的，免疫复合物在肺泡-毛细血管基底膜沉积，引起补体激活，从而使得各种细胞因子、炎症因子等释放，破坏肺内皮细胞或上皮细胞，肺泡-毛细血管界面的完整性被破坏，红细胞可以进入肺泡，引起DAH［8］。约有25%的AAV患者可出现DAH，常见于MPA或GPA患者，EGPA患者较罕见［1，5-6］。AAV合并DAH死亡率高，目前有研究报道，MPA合并DAH的死亡率可达30%，而GPA合并DAH的死亡率可达20%［6-7］。本例患者符合DAH诊断标准［4-6］：①有咳嗽、咳痰、咯血、气促症状；②血红蛋白进行性降低；③胸部高分辨率CT也提示双肺多发浸润影；③纤维支气管镜发现右肺中叶支气管触之易出血。

AAV患者的肺部病变多见，即可因疾病活跃使得肺部血管受累出现DAH，也可因自身免疫紊乱或者长期服用免疫抑制剂导致免疫低下而发生肺部感染，并且两者临床表现较相似，可以共存，因此不易区分。但有研究发现，合并肺部感染的AAV患者更易出现发热、咳嗽、咳痰、咯血等症状，肺部影像学表现也更明显，肺部CT常可扫及斑块或条纹状致密影、肺泡出血、支气管扩张、胸腔积液等病变影像，并且血清PCT、CRP、ESR、中性粒细胞-淋巴细胞比（NLR）、伯明翰血管炎活性评分等也更高，此外PCT-CRP-NLR的复合生物标志物有助于区分是否为感染性肺损伤［9］。本例患者有发热、咳嗽、咳痰、咯血症状，完善PCT、CRP、ESR等感染指标均升高，痰液及支气管肺泡灌洗液也查见革兰阴性杆菌，因此考虑合并肺部感染。但本例患者出现血红蛋白进行性降低，胸部CT示双肺弥漫性浸润影，纤维支气管镜检查也发现右肺中叶支气管触之易出血，因此诊断为DAH。本例患者同时患有AAV和肺部感染，两者均可导致AH，但感染通常导致局部AH，结合抗PR3抗体高滴度以及肺部弥漫性浸润影，需考虑AAV本身疾病活动导致患者发生DAH可能性大。

有研究表明，AAV相关肺纤维化可能是肺泡内出血反复发作的最终结果，并且在一些AAV患者的长期随访中，一些初始与AH一致的CT影像演变为蜂窝状改变，AAV相关间质性肺病（ILD）的主要CT影像包括毛玻璃样混浊、网状阴影、小叶间隔增厚、实变和蜂窝状改变，其中毛玻璃样混浊与DAH的CT影像相似，因此应注意鉴别ILD和DAH［10］。但AAV相关ILD患者常见肺部表现为进行性呼吸困难、慢性咳嗽、咳痰，咯血少见，且支气管镜检查无活动性出血，因此可与DAH相鉴别。

对于重度活动性AAV患者，建议使用激素联合环磷酰胺或利妥昔单抗诱导缓解，而维持治疗阶段推荐使用甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、利妥昔单抗等，并且对于DAH患者不建议加用血浆置换诱导缓解；只有当病情危重且推荐诱导缓解方案无反应的患者可考虑进行血浆置换［3，11］。目前研究显示，利妥昔单抗不仅在诱导AAV缓解阶段具有不劣于环磷酰胺的效果，对复发AAV患者的治疗效果可能也更胜一筹，并且粒細胞减少症等不良反应的发生率也低于环磷酰胺，此外，利妥昔单抗在维持治疗阶段也展现出了更高的终点缓解率和更低的远期复发率［11-13］。体外膜肺氧合是AAV并发DAH的一种挽救性治疗措施，推荐尽早用于有严重呼吸衰竭的患者［7，14］。目前研究发现，AAV合并DAH患者的死亡原因主要为活动性血管炎、感染和心血管并发症［15-16］。因此，在本例AAV合并肺部感染患者的治疗过程中，不仅予以大剂量激素联合环磷酰胺控制血管炎，还给予积极的抗感染治疗，最终患者症状明显好转。

综上所述，当AAV患者出现气促、咯血、贫血等症状时，需警惕DAH可能，应尽快完善胸部CT、纤维支气管镜等相关检查以早期明确诊断，并注意与肺部感染、ILD相鉴别，以及警惕DAH同时合并肺部感染可能，尽快予以积极治疗，提高患者生存率及预后。

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收稿日期：2023-07-19；修回日期：2023-08-30