circRNA在类风湿关节炎中的作用机制研究进展

李舒 万磊 刘健 黄传兵

【摘 要】 circRNA在类风湿关节炎的发生、发展过程中起着重要作用。类风湿关节炎患者血浆、滑膜组织成纤维样滑膜细胞和外周血单个核细胞中信使RNA的表达受circRNA的调控。circRNA作为竞争性内源性RNA为类风湿关节炎的诊断和治疗提供了新策略。中药通过调控circRNA及其发挥的海绵作用治疗类风湿关节炎具有独特优势。综述circRNA的概况、circRNA-miRNA-mRNA在类风湿关节炎中的串扰、circRNA作为类风湿关节炎的诊断标志物、circRNA在类风湿关节炎中的作用机制、中药对

circRNA的调控，以期更准确地判断类风湿关节炎的程度及預后，从而更好地制定治疗方案和监测疾病进展。

【关键词】 类风湿关节炎；circRNA；ceRNA；信使RNA；成纤维细胞样滑膜细胞；外周血单个核细胞；研究进展；综述

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种

以关节滑膜炎症、软骨和骨质侵蚀与破坏为主要病理特征的自身免疫性疾病［1］，影响全球约1%的人口，具有相当大的地区差异，女性的发病率高于男性［2］。在疾病进展过程中，可能会出现多器官表现，显示经典的昼夜节律，即典型晨起关节肿胀与晨僵［3］。然而，RA发病机制尚不清楚，缺乏有效的早期诊断和治疗会导致严重的残疾，甚至死亡［4］。越来越多的证据表明，circRNA、微小RNA（miRNA）、信使RNA（mRNA）等在RA发生、发展中起重要作用［5-7］，与RA疾病活动密切相关［8-10］，它们还参与RA的病理过程，包括关节滑膜免疫炎症、骨破坏［11-12］。

circRNA是一类新型的内源性表达非编码RNA

（ncRNA），circRNA是通过共价键形成的闭合环状，因此具有较高的稳定性，与自身免疫性疾病的发生、发展密切相关［13-15］；miRNA是一种转录后基因表达调控因子，是内源性ncRNA，在自身免疫及炎症反应中起到重要作用［16］。“非编码”并不意味着“非必需”，ncRNA是RA发生、发展中的重要组成部分［17］。circRNA相比于其他竞争性内源性RNAs（ceRNA），与有相应结合位点的miRNA结合更为紧密，进而可以影响其下游靶基因的表达和功能，因此，也被称为“超级海绵”［18］。

1 circRNA概况

circRNA是一类特别的ncRNA，与传统线性RNA不同，它不具有游离的3'或5'端，但可以形成共价闭合的连续环［19］，这种结构可使它们抵抗溶解和衰变，以保持稳定的表达。有研究表明，circRNA的最大半衰期为48 h，而线性mRNA的半衰期只有4～9 h，因此，比其他类型的RNA更适合做生物标记物，可以用来监测药物等干预措施的反应［20］。

1.1 circRNA特征 ①丰富性：circRNA在多种类型细胞和生物中含量丰富。circRNA可以通过外泌体转移到供体细胞和受体细胞之间作为信使介导多种信号通路，在人血清外泌体中就存在超过

1000个稳定且完整的circRNA［21］。②稳定性：与线性RNA相比，circRNA由于其环状结构对水解RNA磷酸二酯键的酶-核糖核酸酶（RNase）更具抵抗力［22］。③保守性：circRNA在不同物种中有高度进化保守性，即意味着circRNA在物种繁殖遗传过程中不容易出现变异［23］。④特异性：circRNA在不同细胞和组织中具有特异性表达谱［24］。

1.2 circRNA分类 主要有外显子circRNA（ecirc-

RNA）、内含子circRNA（ciRNA）、外显子-内含子circRNA（EIciRNA）和基因间circRNA（icircRNA）4种类型［25］。大部分circRNA由外显子环化形成，其主要存在于细胞质中；少数circRNA则是由内含子环化或者外显子和内含子共同环化形成，主要存在于细胞核中。

1.3 circRNA功能 主要有以下功能：包括参与miRNA海绵化、RNA聚合酶Ⅱ（RNAP Ⅱ）的伸长、RNA成熟调节、RNA结合蛋白（RBP）海绵化、蛋白质定位、组蛋白修饰和蛋白质翻译的过程［26］。

2 circRNAs、miRNAs和mRNA在RA中的串扰

在过去的几年中，circRNA-miRNA-mRNA网络逐渐被揭示出来。研究表明，circRNA通过与miRNA相互作用进行转录和转录后水平的调控，在疾病中发挥重要的调控作用［27］。

2.1 circRNA海绵化miRNA circRNA可作为miRNA的“分子海绵”，通过碱基互补配对方式与miRNA的靶mRNA竞争miRNA，降低游离miRNA含量，上调靶mRNA表达水平；当circRNA表达沉默时，靶mRNA则在miRNA沉默复合物作用下发生降解，抑制了靶mRNA的表达，以上即为“海绵化”过程。circRNA分子通常包含一个或多个miRNA结合的结合位点，从而服务于海绵化功能［28］。研究表明，circ_POLA2/miR-326/GNB1轴可调节肺癌细胞的干细胞性和进展。在机制上，circ_POLA2海绵化miR-326作为ceRNA发挥作用，从而负调控miR-326靶点GNB1表达［29］。YANG等［30］发现，RA患者PBMC中circRNA_09505高表达。体外巨噬细胞模型和体内胶原诱导关节炎（CIA）小鼠模型表明，circRNA_09505可通过ceRNA机制作为miR-6089海绵，从而激活IκBa/NF-κB信号通路，促进miR-6089直接靶点AKT1的表达，加重关节炎症。

2.2 miRNA负调控circRNA 有研究发现，成熟的circRNA-Filip1l表达通过以Ago1依赖的方式结合和剪接circRNA-Filip1l前体，被miRNA-2负调控［31］。慢性炎症疼痛状态下miRNA-1表达降低导致脊髓circRNA-Filip1224l表达增加。miRNA-1224

敲低或Ago2过表达诱导幼稚小鼠的伤害性行为，这被脊髓circa-Filip1l的敲低所阻止，且泛素蛋白连接酶E3组分n-recognin 5（Ubr5）被验证为circRNA-Filip1l的靶标，在脊髓circRNA-Filip1l调节伤害感受中起关键作用。这些数据表明，miRNA-1224介导和Ago2依赖性调节脊髓circRNA-Filip1l表达通过靶向Ubr5调节伤害感受，揭示了miRNA和circRNA在慢性炎症疼痛中相互作用的新表观遗传机制。

3 circRNA可作为RA诊断标志物

目前，RA的临床诊断以血液检验及临床症状为主，早期往往难以确诊而延误病情。circRNA参与调节各种疾病的生理和病理过程，如骨关节疾病和自身免疫性疾病［32］。最近，许多与circRNA相关的信号通路在RA中被报道，基于circRNA特征与功能提示，circRNA可能作为重要的免疫调节因子和潜在的生物标志物［33］。

3.1 circRNA在RA患者外周血单个核细胞中的表达 OUYANG等［34］通过实时荧光定量聚合酶链反应（qRT-PCR）检测了30例RA患者的外周血单个核细胞中circRNA基因的表达，结果显示，circRNA_104871，003524，101873和103047表达上调。WEN等［10］构建了RA患者中差异表达基因的circRNA-miRNA网络，其中包含165个差异表达的circRNA和63个差异表达的miRNA，在对4个显著改变的circRNA（0001200，0001566，0003972和0008360）进行进一步的qRT-PCR验证后，发现其表达与测序结果一致。这些circRNA可能是很有前途的用于诊断RA的生物标志物。

3.2 circRNA在RA患者血浆中的表达 OUYANG等［35］发现，circRNA在血浆中也有差异表达，他们通过微阵列分析确定新发RA患者和健康者circRNA的血浆表达谱，并采用qRT-PCR验证circRNA表达，结果显示，circ_0005008和circ_0005198在RA新发病患者的血浆中过表达；此外，circ_0005198的可能靶标为miR-4778-3p，且circ_0005198与miR-4778-3p表达水平呈显著负相关，两者可作为RA生物标志物。GAO等［36］采用qRT-PCR测定RA患者血浆中circ_0000175，0044235的表达，结果显示，RA患者血浆circ_0000175表达水平显著升高，circ_0044235表达水平显著降低，且两者组合提高了新发RA的诊断准确性。因此可以推断，RA患者外周血、血浆、血清和外周血单个核细胞中circRNA的异常表达在RA的早期诊断、预后评估、疾病活动和治疗反应监测中可能具有重要作用。

3.3 circRNA在RA成纖维样滑膜细胞（FLS）中的表达 WEN等［10］发现，circ_0003353在FLS中表达，并进行功能表型分析，发现circ_0003353显著高表达，且可促进FLS炎症反应和细胞凋亡，抑制细胞增殖。CAI等［37］发现，circ_0088194在RA-FLS中表达上调，且可作为miR-766-3p海绵，促进下游靶基因基质金属蛋白酶-2的表达，从而促进FLS的侵袭和迁移。QU等［38］发现，circ-AFF2在RA滑膜组织和FLS中表达上调，circ-AFF2可与miR-650结合以提高下游靶CNP的表达水平，促进FLS增殖、炎症反应、迁移和侵袭。同时，有研究发现，上调的circ-AFF2可通过miR-375/TAB2轴参与调控FLS细胞周期、增殖和炎症反应［39］。另一项研究发现，circ-Sirt1在人RA成纤维细胞（MH7A）细胞系中表达上调，它通过靶向miR-132介导的Sirt1通路，参与抑制MH7A的细胞系增殖，促进细胞凋亡，减轻炎症反应［40］。

4 circRNA在RA中的作用机制 circRNA参与了多种免疫细胞的激活，在RA的炎症反应、骨破坏、RA-FLS增殖、凋亡、迁移等发生、发展过程起重要作用。

4.1 circRNA对RA-FLS的可能影响 WAN等［41］采用高通量基因测序技术筛选RA患者外周血中的差异表达circRNA，显示circ_0066715的差异表达相对较大，故构建RA-FLS中相应的过表达载体，结果发现，circ_0066715的过表达显著提高RA-FLS

细胞中的ETS1水平，减少M1型巨噬细胞的细胞因子分泌，升高M2型细胞因子分泌，并抑制FLS增殖。HAO等［42］发现，circ_0008360在RA滑膜组织和RA-FLS中的表达下调，circ_0008360的正表达可抑制RA-FLS的增殖、迁移和炎症，促进其凋亡，circ_0008360敲低则显示出相反的效果。此外，他们发现，miR-135b-5p是circ_0008360的直接靶标，miR-135b-5p可以逆转circ_0008360对RA-FLS增殖、迁移、炎症和凋亡的影响。另一项研究发现，RA-FLS中ciRS-7和miR-7之间存在负调控关系，通过在RA-FLS中过表达miR-7，发现miR-7抑制RA-FLS过度增殖、迁移、侵袭和凋亡，而ciRS-7过表达则逆转这些效应［43］。

4.2 circRNA对RA骨破坏的可能影响 CHEN等［44］发现，circ_28313通过ceRNA网络调控miR-195介导的对CSF1的抑制，从而调节骨髓单核细胞/巨噬细胞（BMM）中的破骨细胞分化以影响骨吸收。QIAN等［45］发现，circ_19142、circ_5846不仅通过miRNA-mRNA调节成骨分化，还与FLS生长因子、表皮生长因子、血小板衍生生长因子相关。OUYANG等［46］采用ALP和茜素红染色法检测circ_0074834对骨髓干细胞成骨分化的调控作用，发现circ_0074834作为ceRNA，可以通过

miR-942-5p促进骨髓间充质干细胞的成骨分化和骨缺损的修复。WEN等［47］研究发现，circ_0076906充当miR-1305的海绵，其可通过调节miR-1305/OGN通路缓解骨质疏松症并促进成骨分化。

4.3 circRNA与RA患者临床指标的相关性 OUYANG等［35］通过相关性分析和受试者工作特征（ROC）曲线评估circ_0005008和circ_0005198水平对RA疾病活动度的预测价值，结果显示，两者水平与疾病活动度呈正相关，包括类风湿因子（RF）、C反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）和28个关节的疾病活动度（DAS28）。GAO等［36］

采用相关性分析评估血浆中circ_0000175和circ_0044235的表达与临床指标的相关性，并创建ROC曲线以评估诊断值，进行Logistic回归以分析危险因素，结果显示，RA患者血浆circ_0000175的表达水平与RA的疾病活动度和严重程度包括肿胀关节计数（SJC）、疼痛关节计数（PJC）和DAS28相关，血浆circ_0000175和circ_0044235的表达是RA的危险因素。另两项研究显示，

circRNA_104871和circ_0044235与疾病严重程度没有显著相关性，包括DAS28、ESR、CRP、RF和健康评估问卷，然而，ROC曲线分析显示了它们的诊断价值［34，48］。另一项研究表明，RA外周血中的ciRS-7表达水平上调，且与抗CCP抗体水平呈正相关［49］。

5 中药通过干预调控circRNA改善RA

中医药治疗RA日益显示出其独特的优势，蕴藏着极大的潜力［50-51］。中药复方或单味药治疗RA的独特优势已受到国内外医学界的高度关注，也是现今研究热点。中药雷公藤具有祛风除湿、消肿止痛等功效，其中雷公藤甲素是从雷公藤的根、叶、花及果实中提取出的最主要活性物质。WANG等［52］发现，RA患者和RA-FLS的外周血单个核细胞中，circRNA_0003353的表达增加，雷公藤甲素可以通过下调circRNA_0003353的表达，调控JAK2/STAT3信号通路，抑制RA-FLS的炎症反应和迁移。中药单体芍药苷是一种源自芍药的活性成分，具有抗炎作用。MA等［53］发现，芍药苷抑制了RA-FLS中的增殖、迁移、侵袭和炎症，并加速了细胞周期停滞，其机制可能是通过调节circ-FAM120A/miR-671-5p/MDM4功能轴未实现的。

6 小结与展望

综上所述，circRNA的功能及机制多样化，与RA息息相关，其应用价值已逐渐展现。然而，circRNA研究仍不够深入，circRNA-miRNA-mRNA的相互作用还需要更深入的研究，分析这些基本的表观遗传调控因子在RA病理生理学中的相互作用机制仍然是一个挑战。研究circRNA在RA中的调控机制和作用靶標，可以为RA的个体化治疗提供更精确的指导。通过深入了解circRNA的调控机制，可以针对不同的靶点设计特定的靶向药物，提高治疗效果，并减少不必要的不良反应。circRNA还可以作为生物标志物，用于RA的诊断和疾病进展的监测。通过对circRNA分子进行检测和分析，可以更准确地判断RA的程度和预后，从而更好地制定治疗方案和监测疾病进展。

然而，中医药调控circRNA的研究并不多，从基因层面研究中医药的调控机制需要被阐明，如何最大限度发挥中医药治疗RA的优势是今后研究的核心。中医药是一个卓越的宝藏，通过传承、创新和弘扬，其卓越之处将被更广泛的认知。

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收稿日期：2023-07-10；修回日期：2023-08-26