女性压力性尿失禁的研究进展及展望

程朗晴 袁晓奕

女性压力性尿失禁(stress urinary incontinence,SUI)是指在咳嗽、大笑、打喷嚏、剧烈运动等腹部压力突然增加,而膀胱逼尿肌未收缩的情况下出现的尿液不自主流出,多见于经产妇、高身体质量指数(body mass index,BMI)女性及围绝经期、绝经后高龄女性。流行病学显示,我国SUI在女性中的发病率为18.9%,随年龄增加而增加,在50～59岁达到高峰(28.2%),然后逐渐下降[1]。SUI的危险因素包括分娩方式(阴道自然分娩、器械分娩)、高BMI、吸烟、慢性咳嗽、糖尿病和高龄等[2]。虽然没有生命危险,但SUI对生活品质和身心健康带来负面影响。

一、SUI的保守治疗

保守治疗是轻、中度女性SUI病人的一线治疗,方式简便、时间短、无创伤,但只能改善症状,长期疗效较难维持,且部分保守治疗方式十分依赖于病人的依从性。

1.行为治疗:盆底肌肉锻炼(pelvic floor muscle training PFMT)是保守治疗的首选方法,治疗便捷,但需长期坚持,对其动作准确程度有严格要求。有研究发现,PFMT需要坚持至少3个月,病人依从性较差,同样影响病人生活质量[3]。García-Sánchez等[4]研究发现,无论何种锻炼方案,PFMT均可以减少病人漏尿量,但使用短时间(10～45分钟)、每周>3天的频率、持续6～12周的PFMT可能会起到最佳治疗效果。Ptak等[5]对单独的PFMT以及PFMT联合腹横肌锻炼的疗效进行比较,结果发现,联合锻炼和单独的PFMT都改善了SUI女性的生活质量,但联合训练更有效。相对于单独PFMT,联合训练对分娩次数少于三次的女性效果更好。临床上常使用生物反馈或电刺激辅助PFMT,Hwang等[6]的研究评估了生物反馈和电刺激辅助PFMT对轻、中、重度SUI女性的疗效,结果显示,对轻、中、重度SUI病人均有改善,轻度病人早期即有显著改善,作者认为,生物反馈和电刺激辅助PFMT是SUI的有效治疗选择,对于轻度SUI且1小时尿垫重量≤10 g的病人效果更好。

Li等[14]回顾性研究纳入了139例女性SUI病人,分别比较了治疗1次或2次的Er:YAG激光或CO2激光治疗效果,通过问卷调查评估基线、激光治疗后1个月和3个月的SUI症状严重程度,治疗后3个月,根据UDI6和IIQ7评分,Er:YAG激光和CO2激光均可有效减轻SUI的尿失禁及膀胱过度活动症相关的症状,Er:YAG激光比CO2激光治疗更有效,两次激光治疗比一次更有效。

3.药物治疗:目前用于治疗SUI的药物研究较少,常用的药物包括两类:雌激素类药物和α-受体激动剂,但这些药物的不良反应较多。近年研究发现了几种新型药物,如一种新型肌肉生长促进剂Bimagrumab,可阻断Ⅱ型激活素受体,诱导骨骼肌肥大并减轻肌肉无力,在使用Bimagrumab治疗双损伤(阴部神经挤压和阴道扩张)模拟SUI的大鼠实验中证实,其可通过促进受伤的尿道外括约肌和盆底肌肉的恢复来增加尿道压力和改善尿失禁[15]。此外,选择性雄激素受体调节剂(SARMs)同样具有治疗SUI的潜力,Kadekawa等[16]进行了一项使用SARM治疗切除大鼠双侧卵巢诱导的SUI的动物实验,比较了低剂量SARM、高剂量SARM和二氢睾酮(DHT)治疗SUI大鼠的结果,低剂量SARM组中治愈率为22%,高剂量SARM组为88%,DHT组为62%。比较大鼠尿路基线压力(UBP)和喷嚏反应时尿路反应幅度(A-URS)的结果显示,与假手术组相比,造模组的UBP(降低46%)和A-URS(降低38%)显著降低;与造模组相比,低剂量SARM组的UBP显著升高(升高123%),但A-URS升高不明显;高剂量SARM组的UBP(升高86%)和A-URS(升高106%)均相对于造模组恢复正常;与造模组相比,DHT治疗组显著改善了A-URS(升高60%),但UBP没有改善。尿路横断面的组织病理切片显示,与其他组相比,大剂量SARM组大鼠出现肌束肥大,DHT组可见轻度萎缩的横纹肌。因此作者认为,SARMs可能是比二氢睾酮(DHT)更有效的治疗SUI的方法,在打喷嚏等应激条件下,通过引起尿道周围横纹肌和平滑肌肥大增强尿道功能而不影响膀胱功能。Ponnusamy等[17]的研究使用SARM治疗切除小鼠双侧卵巢诱导的SUI,SARM治疗在一定程度上剂量依赖性地增加了小鼠的尾骨肌,使骨盆肌肉恢复到假手术时的重量,此外,尽管没有统计学差异,但在SARM治疗组中观察到总去脂体重有增加的趋势。同时,造模组显著增加了两种分解代谢基因Fbxo32或MAFbx和肌肉生长抑制素的表达,SARM逆转了这些基因表达的增加,并使其表达降低到假造模组的水平,这一发现提示,SARM 能够阻断这些肌肉中的分解代谢途径,作者认为,这可能是观察到的肌肉重量和力量增加的原因。由此可见,SARM的治疗可能会改善与SUI相关的症状。

4.中医针灸治疗:针灸治疗是一种操作简便的保守治疗方式。在一项前瞻性多中心、随机临床对照研究中,研究者比较了腰骶区的电针治疗与假电针治疗的疗效。结果显示,治疗6周后,电针组在1小时尿垫试验以及72小时漏尿频次的结果上均较假治疗组有明显改善。电针组出现的相关副作用均属轻度,占总人数的1.6%,而在假治疗组则为2.0%,两者并无显著性差异[18]。另一项在国内4家医院进行的一项前瞻性多中心、随机对照临床试验比较了PFMT+电针治疗与PFMT+假电针治疗对女性SUI的有效性,治疗8周后,PFMT+电针组在1小时尿垫试验以及24小时漏尿频次的结果上均较假电针组有明显改善,在6周和8周时,PFMT+电针组参与者报告的SUI严重程度有更好的改善,并且在治疗后2～32周病人的主观疗效更好[19]。上述研究表明,针灸是一种潜在的可有效治疗SUI的方法,但需要进一步研究来了解针灸的长期疗效和作用机制。

二、手术治疗

轻、中度SUI的一线治疗为保守治疗,对于保守治疗无效以及重度SUI病人则应进行手术治疗,尿道中段无张力悬吊术(MUS)已成为SUI手术治疗的金标准。近年来,由于盆底植入网片所带来的如网片侵蚀、感染、慢性疼痛和性交困难等并发症的增加引起了普遍的关注,2011年美国食品和药物管理局 (FDA) 对使用盆底网片发布了健康警告,由此对治疗SUI的吊带网片也产生了连带的负面效应[20]。2018年英国国家医疗服务系统(NHS)对人工合成吊带手术发出的警示通告[21]。因此传统的阴道悬吊手术重新进入到人们的视野,另外其他新型微创治疗方法也出现蓬勃的发展。

1.尿道中段无张力悬吊术(MUS):当前,MUS已经成为临床主流的SUI治疗手段,主要包括经耻骨后和经闭孔两种穿刺途径,前者主要有TVT、TVT-E等手术方式,后者包括由外向内穿刺的经闭孔手术(如TOT)和由内向外穿刺的经闭孔手术(如TVT-O、TVT-A),其手术悬吊材料主要为合成网片吊带。对于MUS的研究,目前主要集中在比较各种术式的有效性和不良反应发生率等,若干长期随访的调查研究已经陆续发表。O’Leary等[22]进行了一项单中心20年随访研究,研究纳入1999～2002年期间在该中心接受TVT手术的350例病人进行问卷调查,其中接收到183例病人回复(中位随访年限为20年)。调查发现约有39.3%的病人没有SUI复发,92.3%的病人没有或仅有偶尔膀胱疼痛,对于该手术中位满意度为98/100,并且如果再次选择手术,有92.4%的病人愿意再次选择TVT进行治疗。由此可见,TVT手术在随访至20年后依然具有较高的满意度和治愈率且术后不良反应对生活质量的影响较小。Zhang等[23]进行了一项为期13年的针对TVT-O疗效和并发症的随访研究,共有85名接受TVT手术的病人被纳入研究,最终有70名病人接受了随访评估。研究发现有15.7%的病人出现新发的膀胱过度活动症,17.1%的病人出现排尿症状且没有出现因术后尿潴留而导致需要进行吊带去除或导尿的病例,另外有2.9% 的病人发生网片暴露。TVT-O手术主观满意率和客观治愈率分别为78.6%和81.4%,因此作者认为,TVT-O是一种治疗SUI安全有效的手术方法。Chmaj-Wierzchowska等[24]比较了经耻骨后和经闭孔两种手术方式的有效性和安全性,研究纳入了来自3家医院的68例病人,分别进行了经耻骨后或经闭孔吊带手术,并分别在手术后6个月内及手术6个月以后进行了短期和长期随访。该研究发现,经闭孔途径和耻骨后途径的治疗有效率分别为84%和80%。其中在经耻骨后途径中,有3例病人(7%)出现了术中并发症,而经闭孔途径则没有。随访过程中两组都没有观察到与植入吊带或感染相关的并发症。由此可见,在短期和长期随访中两种手术途径均有较高的安全性和有效性,但经耻骨后途径术中并发症略多。

2.Burch阴道悬吊术(burch Colposuspension,BC):BC是1990年代手术治疗SUI女性病人的金标准。尽管近几十年来BC已在很大程度上被MUS取代,但由于近几年FDA和NHS对网片的警告,BC重新作为MUS的替代品被更多外科医生所选择。欧洲泌尿外科协会(EAU)指南指出,任何类型的BC,无论是开放式还是腹腔镜式,都具有相当的治愈率,并且当病人不接受MUS时,必须将其作为另外的替代方案之一[25]。

一项长达14年随访研究评估了57例BC手术病人的远期疗效和安全性,在所有完成了术后14年随访的病人中(占病例总数的68%),68.4%的病人没有出现SUI复发症状。然而在受访者中,有28.1%的病人术后至少发生过一次远期并发症(如性交痛、膀胱过度活动症、排尿功能障碍等)。研究者认为,BC应作为治疗SUI的一种替代选择,特别是当需要同时进行其他腹腔手术时,或者病人不接受合成网片MUS手术[26]。

Karmakar等[27]进行了一项匹配队列研究,比较了经13.1年随访的336例BC病人和经10.1年随访的1 008例经耻骨后尿道中段悬吊术SUI病人之间的成功率、病人满意度或并发症,结果发现,两组之间没有显著性差异,尽管 BC后盆腔脱垂手术的风险增加,两组的再次尿失禁手术率相似。

3.单切口迷你吊带(SIMS):研究表明,在行单纯的初次吊带手术和有全身麻醉禁忌证的病人中,SIMS技术可以作为MUS吊带的替代方法[24]。较新的SIMS包括ALTIS单切口吊带(SIS)、SOLYX迷你吊带(MS)和MiniArc SIS,3种SIMS均锚定在闭孔肌肉和筋膜上。一项前瞻性、观察性的单中心试验调查了ALTIS SIS术后平均22.34个月的疗效和并发症,客观治愈率为82.7%,主观治愈率88.2%,证明ALTIS SIS是中期治疗 SUI 的有效且安全的手术方法[28]。另外一项比较了ALTIS SIS和MUS的非劣效性随机临床试验发现,病人的15个月主观治愈率ALTIS SIS并不逊色于MUS,并且在36个月的随访中,两组病人的主观治愈率仍然相似[29]。Caramazza等[30]对61例分别接受了TOT和迷你网片ALTIS SIS植入的病人进行了6个月随访观察,同样发现,ALTIS SIS和TOT在疗效和安全性方面相似。另一项关于SIS SOLYX的研究发现,SOLYX在手术后36个月治疗成功率(90.4%)方面并不逊色于经闭孔吊带Obtryx Ⅱ(88.9%),且两组间与网片相关的并发症发生率相似[31]。目前对SIMS的研究尚处于起步阶段,临床上仍需要更多大型前瞻性随机对照试验来进一步验证使用SIMS治疗SUI的长期疗效和安全性。

4.尿道填充物(bulking agent,BA):注射尿道填充物是一种治疗SUI的低风险新型微创手术方法。Itkonen等[32]进行了一项随机非劣效性研究,试图确定经尿道注射聚丙烯酰胺水凝胶(PAHG)在治疗原发性SUI女性病人方面是否不劣于TVT手术,结果显示,在中期随访中,接受尿道注射的病人满意度未达到研究者设定的非劣效性。此外,尿道中段 TVT 吊带显示出比 PAHG 更好的主观和客观治愈率。然而,该研究同时显示,TVT手术的并发症更常见,因此认为,注射疗法虽然在疗效方面劣于TVT,但由于接受尿道注射疗法的大部分受试者仍然有治愈或症状改善的疗效且并发症较低,注射疗法仍可作为一种安全持久治疗SUI的替代方案。在另一项研究中,作者试图寻找接受尿道注射治疗的最佳患者。该研究纳入了291例治疗对象,其中有 191 名女性接受了尿道注射水凝胶治疗,另外100 名女性接受了尿道注射胶原蛋白治疗。术后1年随访发现74名妇女(25%)治愈,164名(56%)得到改善,53名(18%)没有产生治疗效果。多变量Logistic回归分析发现,年龄60岁或以上且SUI发作次数少于2.5次与治愈相关。在该组中,90%的女性出现了症状改善,有38%的女性完全治愈,而60岁以下每天SUI发作次数为2.5次或以上的女性治愈率仅为13%。因此研究者认为,尿道注射疗法对治疗60岁或以上且每日SUI发作次数少于<2.5次的女性病人更有效,这些女性的成功率为90%[33]。

5.人工尿道括约肌(AUS)植入术:AUS植入术常见于男性尿失禁,但近年也逐渐在SUI女性病人中开始使用。AUS分为腹腔镜人工尿道括约肌(LAUS)植入术和机器人辅助的AUS植入术两种。目前,美国泌尿外科协会(AUA)建议AUS作为SUI女性在其他药物和手术治疗失败后的最后选择治疗方法[34]。由于缺乏相关循证医学数据,欧洲泌尿外科协会(EAU)还没有将该术式写入EAU指南[35]。Schroeder等[36]的回顾性调查了2007年10月至2017年7月接受LAUS植入治疗的中度至重度SUI女性病人的病例资料,共有 49 例女性SUI病人纳入研究范围。研究结果表明,在受访的42例病人中有25例尿失禁症状完全控制,16例尿失禁症状改善,有1例尿失禁症状控制不佳,另外研究发现,该术式的术中并发症高达18.4%,术后并发症高达51%。因此作者认为,虽然LAUS 植入术为特定的SUI 病人提供了良好的疗效,但代价是较高的围手术期和术后并发症,建议只能由具有腹腔镜和AUS植入经验丰富的外科医生进行LAUS手术。Chartier-Kastler等[37]对41例重度或MUS手术无效的SUI病人行机器人辅助腹腔镜AUS植入,其中27例为AUS新植入病人,另外14例为AUS翻修病人,结果显示,该术式在两组病例中均有较高的有效率,然而在有盆腔手术史的病人中该手术有较高的手术并发症。机器人辅助AUS植入术在女性SUI治疗中依然具有良好的应用前景,但是需要进行大规模前瞻性随机对照试验来更好地评估。

三、展望

SUI的治疗主要分为保守和手术治疗两种方法。在保守治疗方面,肌肉生长促进剂和选择性雄激素受体调节剂表现出了良好的应用前景。盆底功能性电磁刺激、经阴道/尿道激光治疗以及传统针灸治疗等新型物理治疗方式也陆续有一些高质量的临床研究数据发表。在手术治疗方面,使用合成网片吊带的MUS手术目前仍然是治疗SUI的金标准。受美国FDA对于盆底网片警告的影响且手术治疗存在一定的并发症,目前病人接受合成网片吊带手术的意愿逐年下降。传统的Burch手术和新型的微创治疗手段如单切口迷你吊带、经尿道填充物注射治疗正在大量弥补治疗上的空缺。由于缺乏前瞻性的多中心随机临床对照研究以及长期随访的数据支持,上述微创治疗手段的安全性和有效性仍需要进行深入的临床研究。AUS植入术作为常规手术失败的最后选择,其报道数量较少,对于其围手术期和术后并发症的评估尚无定论,需要充分权衡手术获益和并发症之间的利弊。