神经源性膀胱诊断探索与治疗进展

江海红

传统的神经源性膀胱(neurogenic bladder,NB)定义是由于神经系统病变而导致的下尿路功能障碍,通常需在存有神经系统病变或神经损伤的前提下才能诊断。随着人们对神经病变及很多系统性疾病的不断探索,越来越多的神经相关病变或系统性疾病影响神经系统而累及膀胱功能的状态被重新认识,因此临床上很多NB没有被及时诊断,从而也延误对他们的治疗和相关并发症的预防干预。对于NB的诊断分类,国内外没有相对统一的标准,进而也影响对NB的标准化诊治。本文从NB诊断分型分类,结合诊断和治疗进展,来探讨关于NB潜在的治疗流程。

NB的诊断

首先,NB的早期诊断尤为重要,其出现可能并不伴有明显的神经系统症状,但其功能障碍特点却仍然提示有神经系统病变存在的可能[1]。目前NB的诊断应该主要包括以下3个方面:(1)原发神经或系统性病变的诊断;(2)下尿路和上尿路功能障碍以及泌尿系并发症的诊断;(3)其他相关器官与系统功能障碍的诊断。若疑病人有NB,需在侵入性操作前完成病史采集、体格检查及辅助检查等[2-8]。

一、病史采集

病史采集是诊断NB的首要步骤。多数病人就诊前就存在神经系统问题,应注意询问遗传性及先天性病史、代谢性病史、神经系统病史、外伤史、既往治疗史、尿路感染史等(女性还应询问月经史及婚育史)。在膀胱功能障碍评估初筛中,值得强调的是排尿日记的核心作用,但临床上尤其是门诊评估,医患双方等诸多因素导致依存性差,无法评估膀胱节律,且目前常规排尿日记本身也存在缺陷。基于此我们结合中医的子午流注设计的排尿日记图,可提高对膀胱节律紊乱的评估,如图1示例是来自一例较典型的NB尿频的排尿情况记录,膀胱节律问题主要表现在下午和入睡前时段,也一定程度对应肾经和膀胱经活跃的时辰。

注：数据来自临床上一例神经源性膀胱病人一天的排尿情况记录,结合子午流注理论来评估排尿紊乱节律

注：左侧根据神经源性膀胱可能的致病因素进行的归类,分为系统源性、代谢源性、中枢神经及周围神经源性;右侧则是对神经源性膀胱的上、下尿路功能障碍的分类(参照廖氏分类法)

二、体格检查

一般体格检查中,认知功能障碍和记忆混乱与异常排尿行为密切相关,注意病人精神状态、意识、运动功能状态也有助于后续治疗。泌尿及生殖系统检查包括肾、输尿管、膀胱、尿道、外生殖器等常规体检,女性还注意有无盆腔器官脱垂,男性需查前列腺。神经系统检查包括感觉和运动功能以及神经反射检查等,应特别注意会阴及鞍区检查。

三、实验室检查

尿常规以及有必要时尿细菌学检查,另外血液肾功能检查等初筛基础情况。迄今为止,各种不同的尿液分子已被研究用于神经源性膀胱过度活动和逼尿肌过度活动的诊断和治疗(如神经生长因子、前列腺素E2、P物质、microRNA等)[4]。

四、影像学检查

常用的检查首先是超声,无创、简便评估解剖特征,监测NB状态,可以评估上尿路损伤,但不能很好区分低压和高压膀胱[5];静脉尿路造影可了解形态及分侧肾功能,由于造影剂存在,肾功能异常者慎用;CT检查与B超和静脉尿路造影相比,能更清楚地显示上尿路及膀胱形态,了解毗邻器官情况;MRI则利于定位神经系统病变;对于MRU,与CT作用类似,但无辐射且无须使用造影剂。

其他检查如核素检查,包括肾图、利尿肾图和肾动态检查,可反映分肾功能状况,明确肾脏供血状态;膀胱尿道造影可以了解膀胱尿道形态及膀胱输尿管反流,可以联合尿动力学检查即为影像尿动力学检查,深入判断膀胱功能障碍程度[6]。

五、膀胱尿道镜检查

用于直视下评估NB下尿路情况和NB相关并发症,长期留置导尿管或膀胱造瘘管者可行该检查除外膀胱肿瘤等情况。

六、尿动力学检查

客观定量评估下尿路功能状态,揭示NB病人下尿路功能障碍的病理生理基础。影像尿动力学是证实NB病人上/下尿路功能障碍及其病理生理改变的“金标准”。首先,自由尿流率可以初步客观综合反映排尿功能状态,目前尿流率有新兴的更智能和更方便的手段进行测定;对于残余尿测定,利用膀胱超声容量仪无创测定可减少导尿测定相关并发症,如穿戴式尿量监测B超可更方便、快速地监测膀胱容量,有望成为新型的膀胱容量测定工具;充盈期膀胱压力-容积测定是模拟生理状态下膀胱充盈储尿时压力-容积变化,准确记录充盈期膀胱感觉、膀胱顺应性、逼尿肌稳定性、膀胱容量等指标,同时也了解是否伴随尿急、疼痛、漏尿、自主神经反射亢进等异常现象;漏尿点压测定,目前主要包括逼尿肌漏尿点压和腹压漏尿点压,分别用于预测上尿路损害危险和反映尿道括约肌对抗腹压增加能力;压力-流率测定是评估逼尿肌排尿功能、确定有无膀胱出口梗阻[7];肌电图可以反映括约肌群的收缩和舒张状态,可同步充盈期膀胱测压或压力-流率测定;尿道压力评估分为尿道压力分布图描记及定点尿道压力测量,反映尿道尤其括约肌功能状态等[8];对于NB的尿动力检查,有时可以应用膀胱诱发试验,确定有无逼尿肌反射、鉴别神经损伤平面,主要有冰水试验和氯贝胆碱试验等。

七、神经电生理检查

神经电生理检查可以认为是神经系统体格检查的延伸,在NB的诊疗与预后评估中具有临床参考价值。(1)阴部神经体感诱发电位:通过电位信号出现的潜伏期、波幅、波峰等参数,判断感觉神经传导通路是否存在损害,反映传导通路的完整性;(2)阴部神经运动诱发电位:评估支配盆底和括约肌的运动神经通路;(3)球海绵体反射:确定神经元病变类型,对肠、膀胱和性功能具有重要的预后和治疗意义[9]。最后,关于阴部神经传导可以评估是否存在神经损伤和损伤的程度,以及自主神经反应的测定包括交感皮肤反应和副交感反应测定,主要用于评估下尿路相关交感及副交感反应的功能状态。

NB的分型分类与探索

NB目前的分类上,主要基于以下方面要点:(1)以尿动力学结果作为分类基础;(2)反映临床症状;(3)反映相应的神经系统病变;(4)全面反映下尿路及上尿路的功能状态。国际尿控学会将下尿路功能障碍分为储尿期和排尿期两部分来描述,并基于尿动力学结果针对病人储尿期和排尿期的功能提出一个分类系统,能较好反映尿路功能及临床症状。针对该分类方法无法反映NB常见的反流和积水等问题,廖利民等[10-11]创新分类标准中增加了对上尿路功能评估,并对肾盂输尿管积水扩张提出了新的分度标准。

一、储尿期下尿路功能:1.膀胱功能:逼尿肌活动性,正常;过度活动。2.膀胱感觉:正常;增加或过敏;减退或感觉低下;缺失。3.逼尿肌漏尿点压力: ≥40 cmH2O;<40 cmH2O。4.膀胱容量:正常(300～500 ml);增大(>500 ml);减小(<300 ml);安全膀胱容量。5.膀胱顺应性:正常(20～40 ml/cmH2O);增高(>40 ml/cmH2O);降低(<20 ml/cmH2O)。6.尿道功能: 正常;括约肌无收缩;功能不全:膀胱颈(内括约肌),外括约肌。

二、排尿期下尿路功能:1.膀胱功能:逼尿肌收缩性正常;收缩力低下;无收缩。2.尿道功能:正常;梗阻:功能性梗阻(尿道过度活动),机械性梗阻;功能性梗阻又可分为:逼尿肌-尿道外括约肌协同失调;逼尿肌-膀胱颈协同失调;括约肌过度活动;括约肌松弛障碍。

三、上尿路功能:1.膀胱输尿管反流:无;有:单侧(左、右),双侧程度分级(Ⅰ～Ⅴ)。2.肾盂输尿管积水扩张:无;有:单侧(左、右),双侧程度分度(1～4)。3.膀胱壁段输尿管梗阻:无;梗阻:单侧(左、右),双侧。4.肾功能:正常(GFR≥50 ml/min,左肾、右肾);肾功能不全(GFR<50 ml/min,左肾、右肾);代偿期:GFR,左、右肾,血肌酐<132.6 μmol/L;失代偿期:GFR,左、右肾,血肌酐≥132.6 μmol/L。

根据以上综合分类方法评估、描述、记录上及下尿路病理生理变化,并对NB功能障碍进行分级、分度,最终为病人制定个性化特异性治疗方案。当然,目前的分类方法依然没有统一化,应不断从临床中获取经验,寻找更为合适临床的分类方法,促进后续NB治疗的不断发展。我们认为NB的分型分类可以还原到基于NB来源于神经源性因素的基本定义来分,NB按系统性和代谢性、中枢和周围性神经性因素基本来源来分型和细分类,在不同阶段会表现出NB的功能障碍,但还是要基于神经病因来源结合膀胱功能障碍状态来指导治疗和慢病管理。

NB的治疗

一、储尿障碍

1.药物治疗:常用药物有M受体阻滞剂抑制逼尿肌收缩,还可以使用β3受体激动剂缓解病人尿频、尿急。其他药物如去氨加压素片能显著地减少夜间尿量及次数,很大程度上提高病人生活质量,而盐酸米多君主要作用于ɑ1受体,可使膀胱内括约肌张力增高,其治疗NB储尿期控尿能力疗效较好。最新研究显示磷酸二酯酶抑制剂(PDE5Is)对溶解氧有显著影响,未来可能成为抗毒蕈碱治疗的替代或辅助药物[12-13]。一氧化氮(NO)已被证明参与控制下尿路相关神经通路。脊髓损伤后神经NO合酶(nNOS)表达上调,并且nNOS活性改变可能参与下尿路功能障碍发生,策略性地控制NO产生可能有助于恢复下尿路功能或减少不良影响[14],这可能成为开发新药物干预的靶点之一。

2.手术治疗:(1)扩大膀胱容量的术式:该类术式是为了增加膀胱容量、抑制逼尿肌过度活动,使膀胱内压处于安全范围内,减少对上尿路损伤,主要有A型肉毒毒素膀胱壁注射术和膀胱扩大术。增强肠囊成形术(Augmentation enterocystoplasty,AEC)是一种利用肠道段扩大膀胱的手术,能够很好实现低压储尿,并长期保护上尿路。对NB病人AEC仍然是金标准手术[15]。肉毒毒素注射治疗可显著改善尿失禁发作,改善生活质量。长期研究显示反复注射是持续有效和安全的[16]。然而有学者认为,尿路上皮在膀胱过度活动症(Overactive bladder,OAB)的膀胱感觉中起关键作用,而膀胱壁内注射肉毒毒素一般要麻醉和相关仪器且为有创操作,并可能会对尿路上皮产生影响。由此,根据惰性热敏的水凝胶材料改造后包埋含有肉毒杆菌毒素来进行膀胱灌注,它和传统膀胱壁内注射相比,可能具有更高的安全性和有效性[17]。(2)增加控尿能力的术式:该类术式主要适用于逼尿肌过度活动已被控制、无膀胱输尿管反流的膀胱低压病人,主要包括人工尿道括约肌植入术、尿道周围填充剂注射术和尿道吊带术。其中吊带用自体筋膜和合成吊带治疗后效果均较满意,但有手术部位疼痛和感染等手术并发症,目前尿道中段合成吊带临床应用较多[18-19]。随着吊带治疗越来越普及,临床上男性吊带种类也逐渐增多,并出现带有可充水的水囊式的吊带套装,可以认为是一种根据病人需要来调节量的后尿道吊带,对尿道括约肌背侧提供支撑,它兼具有人工括约肌水囊的一定特性,被认为是男性尿失禁治疗的发展趋势之一。

3.康复治疗:临床上常用Kegel训练和阴道锥训练(女性)。通过反复盆底肌群训练,增强盆底与括约肌力量,改善症状。对于尿失禁的男性病人,也可以选择阴茎套和外部集尿装置作为保守治疗或康复期的过渡措施。生物反馈治疗通常与其他疗法联合。对于储尿障碍病人采用盆底电刺激结合生物反馈疗效较好,使用方便,安全性高。而使用细针(经皮胫神经刺激)刺激可改善病人的OAB症状,刺激期间平均首次不自主逼尿肌收缩和平均最大膀胱容量均有显著改善[20]。经皮胫神经刺激是一种微创选择,可方便在家中使用,这种治疗也被证明对有尿失禁的多发性硬化症或中风相关的NB是安全和有效的[21-22]。

二、排尿障碍

1.药物治疗:M受体激动剂(氯贝胆碱)及胆碱酯酶抑制剂(溴吡斯的明)可改善逼尿肌收缩力、增强膀胱排空。溴吡斯的明和坦索罗辛可联合使用,疗效更加显著[23]。后者是α受体阻滞剂可减少膀胱出口阻力,缓解排尿困难。

2.手术治疗:(1)增加膀胱收缩力术式:主要有骶神经前根刺激术+骶神经后根切断术、骶神经调节术(sacral neuromodulation,SNM)和横纹肌重建膀胱术等。其中SNM是目前较为常用的治疗顽固性排尿功能障碍且可逆的治疗手段,有文献表明,SNM能提高尿流率、降低残余尿量、改善尿频尿急[24]。目前针对解剖复杂性NB,临床上有CT与MR影像融合技术,进行神经三维重建,3D打印精准穿刺导航模板,具有穿刺定位更精准等优势。同时,增强现实(AR)技术在SNM手术也有创新探索报道,值得我们期待。(2)降低尿道阻力的术式:此类术式会引起尿失禁,术后需配合外部集尿器,一般用于男性病人。主要有肉毒毒素尿道括约肌注射术、尿道外括约肌切断术和尿道支架置入术。

3.导尿:主要有留置导尿和间歇导尿(Intermittent catheterization,IC)。间歇导尿是治疗NB排尿障碍传统的金标准,可显著减少NB相关并发症,如尿路感染、膀胱输尿管反流和肾积水等。其中亲水导管可以方便病人自我管理导尿,改善舒适度和减少并发症发生,但成本较高[25]。

4.康复治疗:定时排尿和提示性排尿训练应用最为广泛,可帮助病人培养良好的排尿习惯,有助于膀胱功能恢复。同时应认真记录排尿/导尿日志,并由此调整喝水饮食习惯,提高病人自觉性和依从性。

5.其他治疗:(1)针灸治疗:针灸可通过对特定部位的刺激来调节膀胱功能[26]。针灸包含雷火灸、温阳通利灸、隔姜灸等多种方式,包括一些中药制剂(如金匮肾气汤、附桂通腑汤)可根据NB病人具体辩证来治疗。有报道针灸还能增强某些神经生长因子表达,增强皮质和脊髓中枢控制的排尿反射,改善NB病人排尿困难症状[27]。近年中医针刺治疗引入了电刺激方式的电针,将针刺与电刺激相结合,具有操作简单、实用性强等优点。(2)物理疗法:物理疗法是指利用电、光、磁等物理因子作用于人体后,再启动人体的调节机制来达到治疗的目的。如盆底肌电刺激作为一种非侵入性治疗方法,可使病人初始感觉膀胱容量增加,减少尿失禁发生次数。目前临床上有利用生物刺激反馈仪进行治疗,通过联合和自定义的治疗方式,满足不同需要。(3)细胞治疗:脂肪源性间充质干细胞等相关干细胞治疗是一种有前途的治疗脊髓损伤相关NB的途径,目前主要在研究和临床试验层面,弊端包括细胞递送效率低和中长期治效未明。目前改进的细胞片技术可提高细胞移植,研究表明脂肪源性间充质干细胞片移植可显著改善脊髓损伤后大鼠排尿功能恢复[28]。尽管细胞治疗等相关研究技术是初步的,但它确实表明了使用干细胞等治疗手段进行细胞治疗的潜力,也有待进一步开发和利用。(4)相关并发症的治疗:NB病人常合并性功能及肠道功能障碍等,在治疗时不可忽视。此外,NB病人容易出现尿路感染,必要时应采取抗生素或抗生素预防治疗。

总结

NB是一类涉及到神经系统与泌尿系统等多系统的疾病,因而其诊疗也是多学科、系统化的。目前的诊断也包含了神经系统、泌尿系统及其他器官系统相关病变的诊断。结合子午流注理论的排尿日记图有利于直观评估膀胱节律紊乱,除了影像学、尿动力学及神经电生理等检查外,相关的化学物质作为诊断NB的潜在生物标志物有潜在应用前景。NB的分期与分型则是结合国际尿控协会(ICS)分度标准与廖氏分类法,对上及下尿路功能障碍进行了归类评估。越来越多关于NB的治疗也出现在临床,包括中医的各种针灸方式、中药制剂等都参与到NB病人的治疗,其治疗方式非单一化,如中医与膀胱功能训练联合治疗可起到不错的疗效。另外,行为疗法、导尿、手术、药物、物理疗法等治疗手段也越来越成熟和规范,而新兴的组织工程及干细胞治疗虽然临床试验转化会有很长的过程,但依旧有着不错的前景。最后,在治疗NB病人的过程中一定也不可忽视对相关并发症的治疗。总而言之,NB的诊疗还需不断的探索,让他们在接受更加舒适的诊疗过程中不断提高生活质量和延缓病情进展。