沙库巴曲缬沙坦治疗慢性肾脏病5期难治性高血压患者的临床观察

宁燕虹 徐苑珊 李晓华 李仕华 杨桢华 廖蕴华 潘玲

1广西医科大学第一附属医院肾内科 （南宁 530021）；2南宁市第二人民医院肾内科 （南宁 530031）

慢性肾脏病（CKD）及其相关的终末期肾病（ESRD）发病率高、并发症多、预后差，耗费巨大的医疗资源［1-2］。国内外众多研究都证实，心血管并发症是CKD的主要死因，其中高血压和心力衰竭（心衰）是常见并发症［3］，约50%的ESRD患者死于心血管并发症［4］，而CKD人群高血压患病率高达85.7%［5］，随着肾小球滤过率（GFR）下降，高血压患病率亦随之升高，尤其是CKD5期患者高血压发生率近90%，其中相当大比例的患者表现为难治性高血压。尽管近年来在降压治疗的药物研发方面不断取得进展，但ESRD患者的血压控制达标率仍然极低。透析患者如何优选心血管获益更多的降压药物治疗是临床上面临的重要问题。

近年来，沙库巴曲缬沙坦作为心衰治疗领域的新型药物在各项临床试验中显示出良好的疗效及安全性［6］，成为近期各国心衰指南的推荐基石药物［7］，其通过肾性机制、心血管机制、神经内分泌机制等综合作用，改善心功能、改善心室重构［8-10］、降低血压、提高射血分数、控制心衰、减少心血管住院事件。PARADIGM-HF［11］、PARAMOUNT-HF［12］等大型RCT研究都证实了沙库巴曲缬沙坦在心衰治疗的良好疗效。近年来沙库巴曲缬沙坦在CKD领域的研究进展也为其具有心肾双重获益的疗效提供了佐证。此外，近年的一些探索性临床试验亦显示出其降压方面的优势，但目前沙库巴曲缬沙坦在治疗CKD5期合并难治性高血压人群的研究报道不多。本研究旨在观察沙库巴曲缬沙坦在CKD5期合并难治性高血压的透析患者的心血管获益及不良反应，探讨其应用在终末期肾病难治性高血压患者中的降压及心血管保护方面的有效性及安全性。

1 资料与方法

1.1 研究对象选取2020年9月至2022年3月在广西医科大学第一附属医院肾内科诊治的CKD5期患者作为研究对象。纳入标准：（1）18～75岁，性别不限；（2）符合KDIGO的CKD5期诊断标准且行透析治疗；（3）合并难治性高血压，难治性高血压定义如下：高血压患者，在改善生活方式的基础上，合理使用≥ 3种降压药物（包括利尿药、钙离子通道阻滞剂、β受体阻滞剂、α受体阻滞剂）治疗，血压控制仍然不达标（≥ 140/90 mmHg，糖尿病或肾脏疾病患者≥ 130/80 mmHg），或使用4种降压药物才能控制的高血压；（4）按时随访，重要资料完整。排除标准：（1）症状性低血压（收缩压＜100 mmHg）；（2）原发性醛固酮增多症、嗜铬细胞瘤、肾上腺增生等内分泌疾病所致高血压；（3）双侧肾动脉严重狭窄；（4）血钾＞5.5 mmol/L；（5）既往服用ACEI或ARB不耐受；（6）肝硬化或重度肝损害（Child⁃Pugh分级c级）；（7）恶性肿瘤、急性脑血管意外等急危重症者；（8）妊娠患者；（9）基线资料及重要随访资料缺失者。本研究经广西医科大学第一附属医院伦理委员会批准，且已在中国临床试验注册中心网站注册（注册号ChICTR2200058161）。患者均签署了知情同意书。

1.2 研究方案及研究分组本研究为一项真实世界的临床观察性研究，采用前瞻性队列研究，对所有患者随访≥ 3个月。观察组在ESRD常规治疗及规律透析基础上加用沙库巴曲缬沙坦，初始剂量为50 mg，2次/d，按血压达标情况调整剂量，大多患者剂量至100 mg，2次/d，个别血压未达标患者使用至400 mg/d（200 mg，2次/d），既往使用ACEI者需洗脱36 h。对照组在ESRD常规治疗及规律透析基础上加用ACEI/ARB类药物。血透者≥ 3次/周透析，腹透或腹透联合血透者KT/V ≥ 1.7，腹透处方≥ 8 L/d。

通过两样本均数假设检验样本量估算公式估计所需样本量，观察组55例，对照组55例：利用倾向性评分，按性别、年龄、基线血压水平进行1∶1匹配观察组和对照组。最终纳入患者110例，男女比1.6∶1，年龄21～75岁。其中观察组55例，透析龄26（10，58）个月；对照组55例，透析龄16（13，60）个月。观察组与对照组的基线资料比较提示：观察组心功能Ⅳ级比例较对照组多（P＜0.05），其余参数在两组间比较差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 观察组及对照组患者基线资料的比较Tab.1 Comparison of baseline data in observation group and control group ±s

表1 观察组及对照组患者基线资料的比较Tab.1 Comparison of baseline data in observation group and control group ±s

项目年龄（岁）性别［例（%）］男女BMI［M（P25，P75），kg/m2］透析龄［［M（P25，P75），个月］收缩压（mmHg）舒张压（mmHg）透析模式［例（%）］血透腹透血透+腹透心功能分级Ⅳ级［例（%）］观察组（n = 55）48.56±12.91对照组（n = 55）48.42±11.87 t/χ2/Z值0.062 0.038 P值0.951 0.845 33（60.0）22（40.0）23.5（20.4，26.4）26（10，58）162.24±20.57 95.65±13.33 34（61.8）21（38.2）24.2（22.4，25.7）16（13，60）164.76±20.21 97.78±15.34-0.655-0.455-0.650-0.776 0.238 0.513 0.649 0.517 0.439 0.888 28（50.9）24（43.6）3（5.5）23（41.8）26（47.3）25（45.5）4（7.3）6（10.9）13.533＜0.001

1.3 资料收集（1）基线资料：包括性别、年龄、BMI、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、心率（HR）、基础病因、透析龄、透析模式、pro⁃BNP、血钾、肝肾功能、左室射血分数（LVEF）、左室舒张末内径（LVEDD）、NYHA心功能分级、透析及降压方案等；（2）随访资料：为随访3个月的资料，疗效观察指标：心衰住院、心血管死亡、血压（SBP、DBP）、心功能分级、pro⁃BNP、LVEF、LVEDD；安全性指标：是否高钾血症、低血压、血管性水肿及肝功能损害。参照NYHA心功能分级标准和《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》评价两组心功能改善有效率，分为3个等级，显效（心功能改善2级及以上）、有效（心功能改善1级）、无效（无改善或加重）。治疗总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.4 统计学方法采用SPSS 26.0统计软件进行数据分析，利用倾向性评分（PSM）通过近邻1∶1匹配观察组及对照组，计算标准化均数差（SMD），评价PSM对缩小两组间差异的有效性。正态分布的计量资料以（）表示，组间比较采用独立样本t检验，治疗前后比较采用配对t检验，治疗不同时点比较采用单因素重复测量方差分析；非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用秩和检验；计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验；等级资料比较采用秩和检验；多组间比较采用非参数Cochran，s Q。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗效指标比较

2.1.1 两组治疗前后计量资料变化的比较最终完成随访纳入分析的观察组患者55例，对照组患者55例。观察组治疗后3个月的SBP、DBP、HR、pro⁃BNP及心功能Ⅳ级比例均较治疗前基线值明显降低（P＜0.05）；对照组治疗后3个月的SBP及DBP较治疗前基线值下降（P＜0.05），但心率、pro⁃BNP及心功能等级较前差异无统计学意义（P＞0.05）。两组治疗前后的DBP降幅及BNP降幅比较有统计学意义，结果提示：观察组降幅比对照组更大（P＜0.05）。观察组治疗后3个月的LVEF水平较前改善，LVEF＜50%比例较前减少（P＜0.05），而LVEDD治疗前后差异无统计学意义（P＞0.05）；对照组治疗后3个月的LVEF较前改善，LVEDD较治疗前增大（P＜0.05），而LVEF＜50%比例治疗前后差异无统计学意义（P＞0.05）。观察组与对照组间治疗前后LVEF、LVEDD水平差异无统计学意义（P＞0.05），但两组治疗前后的LVEF差值及LVEDD差值差异有统计学意义，结果提示观察组在提高LVEF、缩小LVEDD优于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 观察组与对照组之间治疗前后的疗效指标比较Tab.2 Comparison of efficacy indicators before and after treatment between observation group and control group ±s

表2 观察组与对照组之间治疗前后的疗效指标比较Tab.2 Comparison of efficacy indicators before and after treatment between observation group and control group ±s

注：治疗后心超指标观察组失访13例，对照组失访15例

项目SBP（mmHg）治疗前治疗后DBP（mmHg）治疗前治疗后HR（次/min）治疗前治疗后BNP［M（P25，P75），pg/mL］治疗前治疗后LVEF［M（P25，P75），%］治疗前治疗后LVEDD［M（P25，P75），mm］治疗前治疗后SBP治疗前后降幅［M（P25，P75），mmHg］DBP治疗前后降幅（mmHg）HR治疗前后降幅（次/min）BNP治疗前后降幅（pg/mL）治疗前后LVEF差值［M（P25，P75），%］治疗前后LVEDD差值［M（P25，P75），mm］观察组（n=55）对照组（n=55）t/χ2/Z值P值162.24±20.57 147.13±18.00 164.76±20.21 153.02±24.64-0.650-1.432 0.517 0.155 95.65±13.33 83.95±12.86 97.78±15.34 91.07±15.77-0.776-2.597 0.439 0.011 86.38±10.89 78.24±12.51 87.56±14.06 84.69±11.64-0.493-2.801 0.623 0.006 35 000（23 812，35 000）18 739（6 645，35 000）15 697（3 711，35 000）11 958（2 306，35 000）-2.802-1.104 0.005 0.270 63（57，69）63.5（59.75，70.25）66（61，70）66（61.75，67.25）-1.832-0.578 0.067 0.563 0.079 0.801 0.595 0.022 0.056 0.030 0.002 0.002 55（51，59）54（50，57.25）11（2，25）11.71±14.80 8.15±14.60 8 030.41±12 999.21-2（-7，1.25）1（-2，5）53（49，56）53.5（50.75，59.25）10（0，25）6.71±14.67 2.873±13.99 2 406.37±13 841.54 3.5（-2.5，7.5）-2（-4.25，0）-1.755-0.252-0.532 2.32 1.933 2.197-3.057-3.151

2.1.2 两组治疗前后计数资料变化的比较观察组显效17例（30.9%），有效23例（41.8%），无效15例（27.3%），总有效率72.7%；对照组显效3例（5.5%），有效19例（34.5%），无效33例（60%），总有效率40%；两组间心功能改善有效率差异有统计学意义，结果提示：观察组疗效优于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 观察组及对照组之间心功能改善有效率的比较Tab.3 Comparison of improvement efficiency of cardiac function in observation group and control group 例（%）

2.2 两组不良反应比较及随访情况观察组及对照组的血钾、eGFR、ALT、AST等安全性指标在治疗前后的差异均无统计学意义（P＞0.05），见表4。随访3个月内仅对照组1例血透患者出现高钾血症，经血透治疗后好转，两组均未出现低血压及其他不良反应。观察组有3例（5.5%）及对照组有5例（9.1%）因心衰再入院；观察组有2例（3.6%）及对照组有1例（1.8%）转肾移植；观察组有1例（1.8%）恶性高血压住院；两组终点事件发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。

表4 观察组与对照组之间治疗前后安全性指标的比较Tab.4 Comparison of security indicators before and after treatment between observation group and control group M（P25，P75）

3 讨论

心血管疾病（CVD）是CKD及ESRD患者的常见并发症及主要死亡原因［3］，而且随肾功能加重CVD的风险增加［13］。而CVD也是加重CKD进展的独立危险因素［14］，是导致CKD患者死亡的首位原因［15］，尤其CKD5期的ESRD患者CVD发生率及病死率最高［16］。CKD患者的CVD并发症最常见的是高血压和心衰，CKD5期患者中高血压发生率达到90%以上，而且很多是难治性高血压，心衰的发生率也高达40%［17］。CKD发生CVD的影响因素较复杂［18-19］。脑钠肽（BNP）已被证实对心衰具有诊断价值［20］。27项针对ESRD患者的前瞻性研究Meta分析结果提示，BNP/NT-proBNP增加与全因死亡率、心血管死亡率、心血管事件增加显著相关［21］。心脏重构主要表现为左心室肥厚，在ESRD患者中高达90%，其患病率随GFR降低而增加［22］。临床上超声心动图仍是评估ESRD患者心脏结构的首选检查。因此本研究采用pro-BNP、超声心动图、NYHA心功能分级作为CKD5期患者心血管获益评估的指标。近年来，沙库巴曲缬沙坦已被研究证实了其治疗心衰及降压的疗效，尤其是在射血分数降低（HFrEF）患者的治疗中。在亚组CKD患者心衰的治疗方面也有明确的疗效及较高的安全性，应用于中重度肾功能不全患者也能改善心功能、抑制心脏重构，还有降尿蛋白、延缓eGFR下降。沙库巴曲缬沙坦一方面通过增加内源性NPs水平，扩张血管、降低血压、抑制心肌肥厚、降低心脏前后负荷，改善心室重构而减轻心衰［23］；另一方面通过抑制醛固酮释放，减轻水钠潴留，减轻容量负荷而改善心衰。相较于ACEI/ARB药物的单一靶点抑制作用，沙库巴曲缬沙坦开启了多靶点治疗高血压和心衰的新里程碑。一项台湾真实世界研究［24］显示，在治疗CKD 4-5期合并HFrEF患者中，沙库巴曲缬沙坦相比标准心衰治疗可降低28%主要终点事件发生率。在CKD患者高血压方面，UK HARP-Ⅲ［25］研究表明，与传统ARB相比，沙库巴曲缬沙坦更能显著降低平均收缩压和舒张压。本研究是探讨沙库巴曲缬沙坦治疗CKD5期难治性高血压患者心血管获益及安全性，分析观察组（沙库巴曲缬沙坦）及对照组（ACEI/ARB）两组治疗前后血压、pro-BNP、NYHA心功能分级、超声心动图结果及安全性指标等的差异，提示两组均有心血管获益，不良反应也均较少，沙库巴曲缬沙坦在降压、改善心功能及降低容量负荷等方面优于ACEI/ARB，安全性也较高。

本研究中观察组和对照组两组的降压疗效比较，观察组的血压下降幅度较对照组更明显（P＜0.005），表明在CKD人群中，沙库巴曲缬沙坦相较于传统降压方案能更有效地降低血压，这与既往报道的研究结果相符。无论在西方还是亚洲人群中，沙库巴曲缬沙坦均已被证实可降低24 h血压、夜间血压。高血压是CKD进展的危险因素及常见并发症，也是患者发生心肾不良终点事件的重要危险因素［26］。本研究的结果表明，观察组治疗前后pro-BNP、心功能分级较对照组明显改善（P＜0.05），在改善心功能分级、提高LVEF、缩小LVEDD等方面，观察组也优于对照组，但在改善心肌重构方面其并未显示足够优势，可能与随访时间短、样本量少、逆转心脏重构是长期缓慢进程等有关，该结果与国内中山大学孙逸仙纪念医院针对腹膜透析合并射血分数保留的心衰（HFpEF）患者的研究结果相一致［27］。另外，本研究入组的CKD患者多以LVEF ≥ 50%为主，占总入组人数92.7%，表明HFpEF在CKD5期患者中更为常见，这也与已知的研究结论一致［28］。国内外研究表明，沙库巴曲缬沙坦的不良反应主要包括高钾、水肿及低血压。本研究中观察组及对照组两组患者治疗前后的血钾、肝肾功能及不良事件的发生率等比较无显著差异，观察组也没有出现高钾及低血压患者，仅个别患者出现恶性高血压及心衰住院，表明其在疗效和安全性上具有一定优势。我们及国内外研究的结论均显示沙库巴曲缬沙坦及ACEI/ARB治疗CKD5期患者均能有心血管获益，但沙库巴曲缬沙坦在降低血压及pro-BNP、改善心功能方面更优于ACEI/ARB，且不良反应发生率较低，尤其推荐用于合并高血压及心衰的CKD患者。但未来需要深入研究在中国患者中使用的安全性及不良反应。

本研究存在一定局限性：（1）单中心研究，样本量小且随访时间较短；（2）纳入的均为ESRD的透析患者，透析处方、参数对结果的混杂影响不能完全排除；（3）未能校正生活方式、降压药物剂量，可能对结果造成一定影响。未来应扩大样本量纳入更多混杂指标进行多中心的临床随机对照试验（RCT）。

综上所述，沙库巴曲缬沙坦治疗CKD5期难治性高血压患者有良好的控制舒张压、改善心功能分级及降低pro-BNP的疗效，心血管获益较ACEI/ARB明显，且不良反应极少。沙库巴曲缬沙坦在降压、改善心功能及降低容量负荷等方面优于传统降压方案，安全性也较高。未来需大样本多中心RCT研究来进一步验证研究结果，并对药物的最佳获益剂量及使用时机进行探讨。