经导管动脉化疗栓塞联合仑伐替尼及卡瑞利珠单抗治疗中晚期肝细胞癌临床效果

张学贤，丁雨寒，李 威，李庆伟，张 君，段 丹，李永乐，龙 健，杨继东，张成龙，吴 鹏，孙慧娟，吴 耕

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是世界上第六大常见恶性肿瘤，癌症相关死亡第二大原因。在中国诊断为肝癌的患者往往处于疾病中晚期，已失去手术等根治机会［1］。经导管动脉化疗栓塞术 （transcatheter arterial chemoembolization，TACE）已成为无法切除肝癌的一线治疗方式，越来越多地应用于中晚期肝癌治疗［2-3］。然而TACE 作为一种姑息治疗方法，在控制HCC 生长方面并不普遍成功，因为术后不完全栓塞发生率很高，肿瘤微环境也发生变化［4］。酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼和仑伐替尼作为抗肿瘤靶向药物，被推荐为不可切除HCC 一线全身治疗方法［5］。有研究显示仑伐替尼与索拉非尼相比，用于晚期HCC 患者后无疾病进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）显著改善［6］。卡瑞利珠单抗在我国被批准为不可切除HCC 的二线治疗方法，显示出对循环T 淋巴细胞高受体占有率，对程序性细胞死亡蛋白（PD） -1 高亲和力［7］。TACE 联合其他不同药物系统越来越成为中晚期HCC 治疗研究方向。目前在中晚期HCC 综合治疗上关于TACE联合靶向药物和免疫治疗的研究尚不多。本研究探讨TACE 联合仑伐替尼及卡瑞利珠单抗治疗中晚期HCC 患者的安全性和有效性。

1 材料与方法

1.1 患者一般资料

收集2020 年4 月至2021 年12 月在荆门市人民医院诊断为中晚期HCC 患者临床资料，包括性别、年龄、美国东部肿瘤研究协作组（ECOG）功能状态（PS）评分、甲胎蛋白（AFP）、有无乙型肝炎感染、肿瘤大小、肿瘤数等实验室及影像学资料。共有63 例接受TACE 及仑伐替尼治疗患者纳入研究。根据是否加用卡瑞利珠单抗（江苏恒瑞医药公司）治疗分为TACE+仑伐替尼+卡瑞利珠单抗三联治疗组（n=30）和TACE+仑伐替尼两联治疗组（n=33）。所有患者中男51 例，女12 例；年龄（60.6±10.6）岁，范围31～83 岁。本研究根据《赫尔辛基宣言》（2013 年修订），已获医院伦理委员会批准。纳入标准：①根据欧洲肝病研究学会（EASL）/美国肝病研究学会（AASLD）标准诊断为HCC；②年龄＞18 岁；③ECOG PS 评分0～1 分；④肝功能Child-Pugh 分级为A/B 级；⑤巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期为B/C 期，无法耐受或拒绝手术、 放射或消融治疗； ⑥病历完整。排除标准：①Child-Pugh 分级为C 级；②有其他原发恶性肿瘤来源的肝转移；③凝血功能异常和无法纠正；④心、肺或肾功能不全；⑤仑伐替尼及卡瑞利珠单抗持续时间少于4 周；⑥有TACE、仑伐替尼或卡瑞利珠单抗治疗禁忌证。

1.2 治疗方法

TACE 术：局部麻醉下，采用Seldinger 穿刺技术进入右股动脉，置入5 F 动脉导入鞘，引入5 F Yashiro导管（美国Cook 公司）行肝动脉造影；将40 mg 盐酸表柔比星以20 mg/mL 浓度溶解至5%葡萄糖溶液，再与10 mL 罂粟乙碘油混合，用0.9%氯化钠溶液将100 mg 奥沙利铂粉末配成50 mL 稀释液备用；使用2.6 F RAPIDTHRU 微导管导丝系统 （江苏恒瑞医疗器械公司）同轴导管法行肿瘤超选择导管插入术，透视下以先前备用的乳化液进行栓塞，视栓塞情况选择是否加用无色型聚乙烯醇微球继续栓塞，肿瘤染色消失、肿瘤供血动脉血流停滞呈“残根状”时结束栓塞；撤出微导管，将奥沙利铂稀释液经Yashiro 导管行灌注治疗。TACE 术后每月评估和随访1 次，肿瘤未完全坏死且有新发病灶时，则以同样方法再次行TACE 治疗，同时确保Child-Pugh 分级保持在A/B 级。

仑伐替尼治疗：TACE 治疗后1 周或2 周内，如果肝功能Child-Pugh 分级为A/B 级，且无仑伐替尼禁忌证，即开始仑伐替尼治疗。甲磺酸仑伐替尼胶囊（日本卫材公司）每天1 次，体质量≤60 kg 患者以8 mg 剂量给药，≥60 kg 患者以12 mg 剂量给药。如果患者出现≥3 级严重仑伐替尼相关不良事件，调整剂量为8 mg/d 和4 mg/d，或4 mg/每隔1 d。发生严重不良事件前，允许减少或中断药物剂量。

卡瑞利珠单抗治疗：静脉滴注200 mg/每3 周。发生低度输注反应时降低滴注速度或暂停给药，症状缓解后密切观察下恢复用药，直至出现疾病进展或无法耐受的不良反应。允许剂量中断不超过12 周。

1.3 随访

随访截止于2022 年9 月，所有患者每月返院接受实验室检查及上腹部CT 或MRI 增强检查。根据改良实体瘤疗效评价标准（mRECIST）［8］评估患者肿瘤反应，如完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）、疾病进展（PD）、客观缓解率（ORR）及疾病控制率（DCR）。ORR 定义为CR 率+PR 率，DCR定义为CR 率+PR 率+SD 率。根据截止日期计算PFS和总生存期（OS）。OS 定义为开始TACE 治疗至任何原因引起的死亡或末次随访时间间隔，PFS 定义为开始TACE 治疗至PD、 任何原因引起的死亡或末次随访时间间隔。根据美国癌症研究所4.03 版《不良事件通用术语标准》，判断并记录患者不良反应严重程度。

1.4 统计学方法

采用SPSS 25.0 软件进行统计学分析。分类变量比较用χ2检验。使用Kaplan-Meier 法计算生存曲线，其比较用Log-rank 检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

两组患者年龄、性别、肝功能Child-Pugh 分级、BCLC 分期、AFP 等基线资料差异无统计学意义（均P＞0.05），见表1。mRECIST 评估显示，治疗后三联治疗组ORR 显著高于两联治疗组（83.3%比57.6%，χ2=4.950，P=0.026），DCR 显著高于两联治疗组（93.3%比69.7%，χ2=4.264，P=0.039），见表2。中位随访14 个月（4～26 个月），三联治疗组、两联治疗组中位PFS分别为8.0 个月（95%CI=6.211～9.789）、5.0 个月（95%CI=3.131～6.869），中位OS 分别为24.0 个月（95%CI=16.848～31.152）、12.0 个月（95%CI=8.222～15.778），三联治疗与两联治疗相比显著延长PFS（χ2=14.454，P＜0.01）及OS（χ2=8.114，P=0.004），见图1。1 例HCC 患者接受TACE 联合仑伐替尼及卡瑞利珠单抗治疗前后影像学表现见图2。

图1 两组患者治疗后生存曲线

图2 1 例HCC 患者接受TACE 联合仑伐替尼及卡瑞利珠单抗治疗前后影像学表现

表1 患者基线资料（n）

表2 两组患者治疗后肿瘤反应

整个治疗过程中，多数患者药物不良反应为1/2 级，三联治疗组、两联治疗组患者中分别有3 例、1 例发生3 级不良反应，均在停药后较前缓解，重新启动药物继续治疗时予减少剂量； 三联治疗组中有5 例发生卡瑞利珠单抗独有的反应性皮肤毛细血管增生症（reactive cutaneous capillary endothelial proliferation，RCCEP），均为1/2 级不良反应；未发生4 级及以上不良反应，见表3。两组患者药物不良反应发生率差异无统计学意义（均P＞0.05）。

表3 两组患者药物不良反应发生情况［n(%)］

3 讨论

HCC 是一种常见癌症，起病隐匿且发展迅速，很多患者发现时已进展至无法手术切除的中晚期，TACE 仍然是无法切除HCC 有效治疗方法之一［9］。索拉非尼在过去10 多年中一直是肝癌治疗的中流砥柱，直至2018 年仑伐替尼被引入。仑伐替尼是一种口服多激酶抑制剂，可作为血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）1～3、 成纤维细胞生长因子受体（FGFR）1～4、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）-α、原癌基因KIT 和RET 抑制剂［10］。TACE 通过创建缺血性肿瘤环境诱导促血管生成因子上调，因此仑伐替尼可抑制TACE 后血管生成和肿瘤生长。就作用机制而言，仑伐替尼与TACE 组合可能具有协同的抗肿瘤作用［11］。HCC 微环境具有强烈的免疫抑制作用，高水平表达免疫检查点抑制剂（ICI），如PD-1、细胞毒性T 淋巴细胞相关抗原（CTLA）-4、淋巴细胞激活基因（lymphocyte-activation gene，LAG）-3 及T 细胞免疫球蛋白及黏蛋白结构域分子（TIM）-3［12］。高水平ICI 诱导T 细胞抑制，是HCC 免疫逃逸的主要机制之一，在HCC 治疗中发挥重要作用［13-14］。PD-1 与血管内皮细胞生长因子（VEGF）抑制剂联合应用可能改善肿瘤微环境免疫反应。该组合可通过暂时使肿瘤血管正常化、 阻断VEGF 作用及放大PD-1 抗体价值增加CD8 T 细胞浸润［15］。这些基础研究表明，多种药物联合的系统性疗法对中晚期肝癌治疗可能具有潜在的协同效应。因此，本研究总结了TACE联合仑伐替尼及卡瑞利珠单抗三联治疗中晚期HCC 的经验。

TACE 与仑伐替尼协同的抗肿瘤作用已由多项研究证实。Kuroda 等［16］在TACE 联合仑伐替尼对比仑伐替尼单药治疗HCC 研究中发现，联合治疗组患者OS、PFS 显著高于单药治疗组（P=0.002、P=0.037），联合治疗组患者ORR 为61.9%，DCR 为74.6%，但两组间与仑伐替尼相关不良事件发生率差异无统计学意义。Xia 等［17］在药物洗脱微球（drug-eluting bead，DEB）-TACE 联合仑伐替尼治疗不可切除的晚期HCC 研究中纳入142 例联合治疗患者、69 例仑伐替尼单药治疗患者，结果显示联合治疗组中位OS、PFS 均显著长于单药治疗组（15.9 个月比8.6 个月，8.6 个月比4.4 个月，均P＜0.01），联合组具有更高的ORR（46.48%比13.05%，P＜0.01），表明治疗方式是OS、PFS 的独立预后因素； 两组间仑伐替尼相关不良反应大多为轻度至中度且可控。Peng 等［11］在一项仑伐替尼联合TACE 治疗晚期HCC 随机对照临床试验中纳入338 例患者（170 例为联合治疗，168 例为仑伐替尼单药治疗），中位随访17 个月，联合组中位OS （17.8 个月比5 个月，P＜0.01）、PFS（10.6个月比6.4 个月，P＜0.01） 显著延长，具有较高的ORR（54.1%比0%，P＜0.01）；多因素分析显示治疗方式是OS 的独立预后因素。Fan 等［18］通过倾向评分匹配分析方法研究DEB-TACE 联合仑伐替尼治疗晚期HCC 患者的临床效果，结果显示与仑伐替尼单药治疗组（n=78）相比，DEB-TACE 联合仑伐替尼治疗组（n=78）患者治疗后ORR 显著提升（57.7%比25.6%，P＜0.01），中位OS 和疾病进展时间（TTP）显著延长（15.7 个月比11.3 个月，8.0 个月比5.0 个月，P＜0.01）；6、12 个月OS 比率显著增高（88.5%比71.4%，67.6%比43.4%），无疾病进展比率增高（60.3%比42.3%，21.1%比10.3%）；多因素分析显示治疗类型是OS、TTP 独立预测因子；联合组患者不良反应发生率高于单药组。以上研究表明，TACE 联合仑伐替尼治疗中晚期HCC 相对于仑伐替尼单药治疗具有更好的临床效果及较高的安全性。

虽然PD-1 治疗HCC 显示出良好效果，但PD-1单一疗法仅使20%患者肿瘤消退［9］。苏珂等［19］研究结果显示，TACE 联合卡瑞利珠单抗治疗组（n=32）OS、PFS 优于卡瑞利珠单抗单药治疗组（n=32）（19.6 个月比7.0 个月，7.7 个月比2.0 个月，均P＜0.05），两组患者不良反应发生率差异无统计学意义； 表明TACE 联合卡瑞利珠单抗治疗中晚期HCC 效果良好，较安全。于士龙等［20］研究显示，TACE 联合卡瑞利珠单抗治疗HCC 组、 单纯TACE 治疗组ORR 分别为61.90%、35.71%，DCR 分别为92.86%、69.05%（均P＜0.05）；联合治疗组中位OS 显著长于单纯治疗组（19.3 个月比6 个月，P=0.009）；联合治疗组发生RCCEP 均为1 级不良反应，安全性和有效性较高。Zhang 等［21］报道TACE 联合卡瑞利珠单抗治疗不可切除HCC 的安全性和有效性，结果在加用卡瑞利珠单抗治疗后2～3 个月，ORR 为35.3%，中位PFS、OS 分别为6.1 个月、13.3 个月，58.8%患者不良反应为1/2 级，近5.9%患者为3/4 级。Li 等［22］报道仑伐替尼联合卡瑞利珠单抗对比仑伐替尼单药治疗不可切除HCC 的临床效果，根据mRECIST 评估，联合治疗组患者ORR 显著高于单药治疗组（41.7%比20.5%，P=0.029），1 年生存率、中位PFS 显著提高（79.2%比56.8%，10.3 个月比7.5 个月，均P＜0.01），两组安全性差异无统计学意义。然而，TACE 联合络氨酸激酶抑制剂及PD-1 三联治疗中晚期HCC 临床疗效尚处于研究阶段。黄剑等［23］报道TACE 联合甲磺酸阿帕替尼及卡瑞利珠单抗三联治疗16 例晚期HCC 患者临床效果，中位随访11 个月，2 例CR，10 例PR，2 例SD；中位PFS 为9 个月，中位OS 为12 个月；与药物相关严重不良反应发生率较低。Wei等［1］报道TACE 联合卡瑞利珠单抗及酪氨酸激酶抑制剂治疗33 例中晚期HCC 患者临床效果，结果显示4 例CR，20 例PR，3 例SD；ORR 为72.7%，DCR为81.8%，中位PFS 为9.2 个月；尽管不良反应发生率较高，但大多数患者不良反应较轻，未出现4 级不良反应事件。Zhang 等［24］报道TACE 联合卡瑞利珠单抗及甲磺酸阿帕替尼治疗晚期HCC 患者的效果和安全性，结果显示ORR、DCR 分别50.0%、76.3%，中位PFS、OS 分别为7.3 个月、13.5 个月；67.8%患者发生治疗相关不良事件（3～4 级），未发生与治疗相关死亡。黄景铮等［3］研究报道，TACE 联合仑伐替尼及PD-1 三联与TACE 联合仑伐替尼两联治疗不可切除中晚期肝癌的ORR 分别为72.8%、52.0%（P=0.039），DCR 分别为86.4%、62.0%（P=0.008），中位PFS 分别为7.9 个月、5.6 个月（P=0.005），中位OS 分别为18.5 个月、13.6 个月（P=0.036），两组间不良反应发生率差异无统计学意义。本研究结果显示，与仅接受TACE 联合仑伐替尼两联治疗的中晚期HCC 患者相比，接受TACE 联合仑伐替尼及卡瑞利珠单抗三联治疗患者OS、PFS 均显著延长。

本研究表明，TACE 联合仑伐替尼及卡瑞利珠单抗三联治疗中晚期HCC 的临床效果显著高于TACE联合仑伐替尼两联治疗，两组不良反应发生率相当，具有良好的安全性。但本研究仍存在不足之处，比如随访时间较短，样本量较小，且为回顾性研究。未来需要进行更大样本量、 更长时间前瞻性临床随机对照试验研究，进一步证实三联疗法的临床效果。