微RNA 与冠状动脉疾病研究的文献计量学评价

李 敏 赵小晗 刘 敏 马晓娟▲

1.中国中医科学院西苑医院心血管科，北京 100091；2.北京中医药大学研究生院，北京 100029

冠状动脉疾病（coronary artery disease，CAD）主要包括冠状动脉狭窄或斑块、冠状动脉局限或痉挛、小血管病变、微血管功能障碍等，遗传、环境及生活方式对其都具有一定的影响[1-2]。尽管目前在降低死亡率和发病率方面取得了成功，但复发事件的比例仍居高不下，因此开发新型诊断标志物用于CAD 的早期诊断和预后评估具有较高的临床价值。微RNA（microRNA，miRNA）是一种长度为18～25 个核苷酸的单链非编码RNA，通过转录后机制调节靶基因的表达[3-4]。目前已鉴定出超过2 000 个miRNA 在人类多种疾病的诊断和治疗中起作用[5-7]。随着对其研究的深入，越来越多的证据表明，miRNA 参与了心脏的各种病理生理过程，如影响血小板活化、控制脂质代谢及斑块形成等，有望成为CAD 的早期识别、辅助诊断及预后评估的一种新型生物标志物[8-10]。

1 资料与方法

1.1 数据收集、筛选

检索WoS 核心数据库获取英文文献，检索式为TS=（coronary artery disease OR coronary heart disease）AND（microRNA OR miRNA）；检索中国知网、万方数据知识服务平台、维普网获取中文文献，检索式为主题=（冠状动脉疾病OR 冠心病OR 急性心肌梗死OR 稳定型心绞痛OR 不稳定型心绞痛OR 冠状动脉微栓塞OR 冠状动脉慢血流）AND（微RNA OR miRNA）。纳入标准：论文和综述，发表于2010 年1 月至2023年6 月。排除标准：与主题无关，内容不完整和重复发表的文献。

1.2 数据分析

将英文文献导入VOSviewer 中，绘制作者、关键词密度图，设置共现频次为5。将中文文献导入CiteSpace中，绘制作者、关键词共现图谱，参数为：方法LLR，时间切片2010 年1 月到2023 年6 月，年份1。最终用CiteSpace 制作中英文文献时间线图及突现图，结合Excel 表展现中英文发文量前5 的机构及关键词聚类词组。

2 结果

2.1 出版量

共纳入英文1 733 篇，中文748 篇。该领域国内外发文总体呈稳步上升趋势。见图1。

图1 时间-发文量分布图

2.2 国家、机构及作者

全球共284 个国家参与研究，发文量位居前3 的是中国（834 篇）、美国（296 篇）及德国（115 篇）。中英文发文量排名前5 的机构见表1。图2、3 分别为中英文文献作者可视化图。

表1 发文量前5 的机构

图2 英文作者可视化

图3 中文作者可视化

2.3 关键词

关键词密度图见图4，图中颜色越接近暖色，热度越大。表达、动脉粥样硬化、生物标志物是主要关键词；图5 为中文关键词可视化图，冠心病、心肌梗死、外泌体为主要关键词。

图4 英文关键词密度图

图5 中文关键词可视化

中英文关键词聚类具体词组见表2。英文聚类0、2、3 及中文聚类0、1、3 提示了miRNA 在不同的CAD中起着调控作用；英文聚类1、3 和中文聚类2 提示了miRNA 调控CAD 的具体机制；英文聚类0 及中文聚类1 主要为miRNA 指导CAD 的诊断与治疗。

表2 关键词聚类词组

关键词时间线图见图6～7，提示miRNA 与CAD相关疾病及其机制一直是中英文文献的研究热点，英文文献侧重机制研究，核因子κB、细胞外囊泡等理论的提出为该领域提供了新方向；中文文献从2014 年开始重视中医证型及中药在该领域的应用，血瘀证、川芎嗪等研究较多，磁珠捕获、纤维化等理论的提出具有重要的价值。中英文关键词突现见图8，英文文献相继出现的内皮祖细胞、内膜病变形成等词，突出了对该领域机制的关注，2021 年后细胞外囊泡热度持续至今；中文文献突现的外泌体是近两年的研究热点和趋势。

图6 英文关键词时间线图

图7 中文关键词时间线图

图8 关键词突现

3 讨论

miRNA 由于其在各种生物过程中的核心作用而广受全球关注，本研究通过知识图谱形式对miRNA与CAD 相关研究进行宏观呈现。

3.1 研究现状

该领域受到国内外广泛关注，如英文文献Lang团队关注不同miRNA 在冠状动脉微栓塞、冠状动脉慢血流中的调控作用及其分子机制；Nariman 团队认为miRNA 在CAD 的易感性及诊断方面发挥作用[11-12]。中文文献各团队则重视中医药在该领域的应用，如王阶团队关注miRNA 在冠心病治疗中的作用及认为血塞通影响不稳定型心绞痛的miRNA 表达[13-14]。刘咏梅团队认为三七总皂苷通过调控miRNA 抑制急性心肌梗死大鼠心肌细胞凋亡[15]。各团队及研究机构间合作相对分散，没有形成独特的学术交流网络。

3.2 热点及趋势

目前miRNA 与CAD 的研究对象主要涉及冠心病、动脉粥样硬化、急性冠脉综合征等疾病，其亚型如miR-34a、miR-146a、miR-126 等研究较多，有望成为诊断和预后CAD 的关键指标。该领域机制的研究也备受关注，miRNA 在CAD 中起着微调控、多靶点的作用，如研究认为miR-34a 通过沉默调节蛋白1，调控氧化型低密度脂蛋白所致的细胞凋亡[16]；并刺激促炎性细胞因子分泌及影响血管内皮细胞凋亡[17-18]；增加血管细胞黏附分子-1 和细胞间黏附分子-1 的蛋白表达水平，促进单核细胞对内皮细胞的黏附，加重内皮细胞炎症[19]。此外，史大卓课题组发现miR-34a与冠心病血栓前状态密切相关，对炎症-血小板-血栓网络涉及的多个方面具有调节作用，并在基因和蛋白质表达水平研究活血解毒中药抑制血栓形成的机制，为中药预防冠心病血栓形成提供了实验依据和分子靶向。基于关键词突现，预测未来会有越来越多关于细胞外囊泡的研究，其作为miRNA 的载体在细胞间传递信息，根据生物合成途径将细胞外囊泡分成外泌体、凋亡小体及微泡，游离的miRNA 容易被降解，通常会被封在囊泡中以获得稳定的状态，比传统的载体更具有靶向性，在CAD 中发挥着重要作用[20-25]。

综上，目前对miRNA 与CAD 的研究均以动物实验和小样本量临床试验为主，且对其分子机制的探讨还不够完善。此外，由于miRNA 种类繁多及提取技术和方案缺乏统一标准，且易受药物的干扰，因此今后的研究应着重于对miRNA 的提取和归一化技术进行优化，制订一个统一标准以满足不同实验室之间的偏差，这就需要大量多中心、队列前瞻性验证试验。随着miRNA 管理的不断完善，临床研究者有信心实现其在CAD 的早期诊断、治疗及预后的临床应用。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。