抗线粒体抗体、红细胞体积分布宽度与原发性胆汁性胆管炎熊去氧胆酸治疗应答效果的关系

张玲玲 张会品 李桂英 孔 燕 马 兰

南京市高淳人民医院检验科，江苏南京 211300

研究发现，临床上约2/5 的原发性胆汁性肝硬化患者在经过熊去氧胆酸治疗后存在应答较弱，甚至无应答的情况，此类患者的生存期显著短于应答良好的患者[1]。因此分析熊去氧胆酸治疗应答效果的影响因素对于预测熊去氧胆酸治疗效果和判断预后具有重要意义。胆汁淤积和肝内小胆管进行性破坏是原发性胆汁性肝硬化的主要病理变化，患者多伴有特异性的自身抗体表达和胆酶升高，其中抗线粒体抗体（antimitochondrial antibody，AMA）变化最为显著[2-3]。红细胞分布宽度（red cell distribution width，RDW）主要用于贫血诊断，是全血细胞分析中的常规检测指标，其在疾病活动性评价及炎症性疾病的诊断等方面有重要意义[4-5]。本研究将探讨AMA、RDW 与原发性胆汁性胆管炎熊去氧胆酸治疗应答效果的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料

采用回顾性研究方法，选取南京市高淳人民医院2019 年6 月至2022 年6 月既往接受熊去氧胆酸治疗的126 例原发性胆汁性胆管炎患者，根据治疗应答结局将其分为应答良好组60 例和应答不良组66 例。纳入标准：①原发性胆汁性胆管炎的诊断标准参考美国肝脏学会2009 年修订版临床实践指南中的标准[6]；②年龄≥18 岁；③入院后接受实验室检查发现血清γ-谷氨酰转移酶（glutamyl transferase，GGT）水平高于正常值范围上限或碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）超过正常值上限，同时出现乏力、瘙痒等典型的临床表现及症状；④在南京市高淳人民医院医师指导下规范治疗1 年以上（13～15 mg/kg，分2～4 次与食物同服）。排除标准：①肝脏、胆道及消化系统肿瘤；②自身免疫性疾病或病毒性肝炎、胆道梗阻、药物引起的肝脏及胆道毒性；③器官移植；④资料缺失。本研究经南京市高淳人民医院伦理委员会审核（2023-001-01）。

1.2 研究方法

1.2.1 应答效果评价标准 巴黎Ⅰ标准：熊去氧胆酸治疗1 年，总胆红素（total bilirubin，TBil）≤17 μmol/L，ALP≤3 倍正常上限，谷草转氨酶（glutamic oxalic transaminase，GOT）≤2 倍正常上限，视为应答良好；熊去氧胆酸治疗1 年，TBil＞17 μmol/L 或ALP＞3 倍正常上限或GOT＞2 倍正常上限，视为应答不良[7]。

1.2.2 指标检测方法 采用深圳亚辉龙iFlash3000 化学发光仪（原厂试剂盒）检测患者空腹血清AMA（货号：C89021G）参考值为0～16 AU/ml，＞16 AU/ml 判断为阳性。采用美国贝克曼全自动生化仪AU5800 系列（原厂试剂盒）检测肝功能指标：血清白蛋白（albumin，ALB）（货号：AUZ0600）、谷丙转氨酶（glutamic pyruvic transaminase，GPT）（货 号：AUZ0718）、GOT（货 号：AUZ0722）、ALP（货 号：AU Z0312）、GGT（货 号：AUZ0772）、TBil（货号：AUZ0925）、直接胆红素（direct bilirubin，DBil）（货号：AUZ0971）。采用日本希森美康全自动血细胞分析仪XN9000 系列（原厂试剂盒）检测血常规指标：外周血白细胞计数（white blood cell count，WBC）、血小板计数（platelet count，PLT）、血红蛋白（hemoglobin，Hb）、RDW。

1.3 统计学方法

采用SPSS 21.0 统计学软件进行数据分析。计量资料采用均数±标准差（）表示，比较采用t 检验；计数资料采用例数表示，比较采用χ2检验。采用logistic 回归模型分析影响因素。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床资料比较

两组临床资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组临床资料比较

2.2 两组肝功能指标比较

应答不良组的GPT、GOT、ALP、GGT、TBil、DBil水平均高于应答良好组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组肝功能指标比较（）

表2 两组肝功能指标比较（）

注ALB：白蛋白；GPT：谷丙转氨酶；GOT：谷草转氨酶；ALP：碱性磷酸酶；GGT：γ-谷氨酰转移酶；TBil：总胆红素；DBil：直接胆红素。

2.3 两组血常规指标比较

治疗前，两组WBC、PLT、Hb 测定值比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 两组血常规指标比较（）

表3 两组血常规指标比较（）

注WBC：白细胞计数；PLT：血小板计数；Hb：血红蛋白。

2.4 两组RDW、AMA 检测结果比较

治疗前，应答不良组的RDW 测定值高于应答良好组，AMA 阳性率低于应答良好组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组RDW、AMA 检测结果比较

2.5 RDW、AMA 与原发性胆汁性胆管炎患者熊去氧胆酸治疗应答关系的影响因素分析

以患者的治疗应答作为因变量（应答不良=1，应答良好=0），以患者的GPT、GOT、ALP、GGT、TBil、DBil、RDW、AMA（阴性=0、阳性=1）作为自变量建立logistic回归模型，结果显示GPT、GOT、GGT、TBil、DBil、RDW、AMA 均为是原发性胆汁性胆管炎患者治疗应答不良的独立影响因素（P＜0.05）。见表5。

表5 RDW、AMA 与原发性胆汁性胆管炎患者熊去氧胆酸治疗应答关系的影响因素分析

3 讨论

熊去氧胆酸是原发性胆汁性胆管炎的首选治疗药物，可抑制肠道对胆汁酸的吸收、增加胆汁酸的胆汁分泌、增加肝细胞对有毒物质的清除、刺激胆管细胞分泌富含碳酸氢根的液体、减少胆汁淤积、促进胶束的形成、降低胆汁酸对细胞膜的毒性作用[8-13]。但有研究发现，约40%的患者对熊去氧胆酸应答不良，其中部分患者病情进展迅速，甚至需要肝移植治疗[14-16]。因此，探索影响熊去氧胆酸治疗原发性胆汁性胆管炎应答效果的影响因素对判断患者的预后具有重要意义。

肝内胆汁淤积是原发性胆汁性胆管炎的主要病理机制，可诱发淤胆性肝损伤，影响患者肝功能。本研究发现，应答良好组的GPT、GOT、ALP、GGT、TBil、DBil水平均低于应答不良组。GPT、GOT、ALP、GGT 是反映肝功能的常用指标，其水平与肝功能呈负相关，其水平较高说明原发性胆汁性胆管炎患者肝功能损伤较重，可能进展为肝纤维化而导致对熊去氧胆酸治疗应答不良；相关研究提示TBil、DBil与肝内胆汁淤积具有显著相关性，肝内胆汁淤积越严重TBil、DBil越高，因此上述结果提示熊去氧胆酸应答不良患者可能存在较严重的肝内胆汁淤积[17-20]。

有研究提示，AMA 等自身抗体检测对诊断、治疗原发性胆汁性胆管炎及判断预后具有重要辅助价值，其中AMA 阳性可作为原发性胆汁性胆管炎诊断的重要免疫标志[15-16，21]。本研究发现，应答良好组的RDW测定值低于应答不良组，AMA 阳性率高于应答不良组。机体肝功能较差的原发性胆汁性胆管炎患者更易出现应答不良，进而引发造血功能紊乱、铁及叶酸等微量元素代谢障碍及营养不良等情况，由于患者肝脏、脾脏损伤加速了红细胞破坏，免疫功能损伤，因此RDW 升高、AMA 阳性率降低[18,22]。本研究结果发现，GPT、GOT、GGT、TBil、DBil、RDW 增高，AMA 阳性率降低是原发性胆汁性胆管炎患者治疗应答不良的独立危险因素，进一步提示基线RDW 水平及AMA 情况有望成为预测原发性胆汁性胆管炎熊去氧胆酸疗效的重要指标。

本研究对熊去氧胆酸治疗原发性胆汁性胆管炎应答不良的影响因素进行了分析，研究结果提示RDW 增高、AMA 阳性率降低是熊去氧胆酸治疗原发性胆汁性胆管炎患者应答不良的独立危险因素，为临床原发性胆汁性胆管炎的诊断、治疗及判断预后提供了数据参考。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。