青少年和年轻人结直肠癌特点及诊疗的研究进展

郑港胜, 余柑祥, 陈惠新,

(1. 广东医科大学 第一临床医学院, 广东 湛江, 524000;2. 广东省惠州市中心人民医院 消化内科, 广东 惠州, 516000)

结直肠癌是临床发病率较高的消化系统恶性肿瘤之一,包括结肠癌与直肠癌[1]。2020年流行病学调查结果[2]表明,全球范围内结直肠癌新发病例数约为190万例,死亡例数约为93万例,新发病例数和死亡例数分别位于所有肿瘤的第3位和第2位。美国国家癌症研究所将青少年和年轻人(AYAs)定义为15～39岁的人群[3]。与老年癌症患者相比, AYAs癌症患者具有更高的长期和晚期风险,包括不孕、性功能障碍及心血管疾病的第2原发癌症; 与儿童癌症幸存者相比, AYAs癌症患者严重晚期风险较低[4]。张大平等[5]研究证实, AYAs结直肠癌发病率显著上升,且确诊病例的分期时间较晚,预后也较老年患者差。史金鑫等[6]研究表明,结肠癌和直肠癌在15～39岁人群的发病率在未来数年内将呈上升趋势,成为导致居民死亡的重要原因。本文以结直肠癌为出发点,分析AYAs结直肠癌的发病危险因素、临床特点,探讨AYAs结直肠癌的诊疗方法。

1 AYAs结直肠癌的发病危险因素

目前,临床上对于结直肠癌发病机制尚未阐明,一般认为是多种因素共同作用的结果[7], 大肠癌家族史[8]、食用过多红肉[9]、肥胖[10]、炎症性肠病[11]等均被证实与结直肠癌的发展有关。对于AYAs人群,由于工作压力大、生活方式不规律,再加上不良的饮食习惯等,导致AYAs结直肠癌发生率呈上升趋势。

1.1 肥胖

近年来,随着居民生活方式的改变, AYAs肥胖人群占比较大。肥胖一直被认为是结直肠癌发病的独立危险因素[12]。朱建华等[13]认为, AYAs结直肠癌的发病率越来越高,其中一个重要原因就是肥胖。目前,中国青少年和成年人群中,肥胖占比较高,导致AYAs结直肠癌发病率提高。

1.2 食用过多红肉

由于红肉富含饱和脂肪酸,长时间、大量食用红肉,容易增加结直肠癌发病风险。目前,世界卫生组织(WHO)已经将其列入2A类致癌物名单。HEYDARIAN M等[14]调查结果表明,中国AYAs结直肠癌近几年发病率呈上升趋势,可能与汉堡类快餐的摄入增加、牛奶能量摄取量下降有关,这种饮食改变可能是导致AYAs发生结直肠癌的一个重要原因。

1.3 吸烟及饮酒

吸烟[15]及饮酒[16]亦是AYAs发生结直肠癌的独立危险因素,且与结直肠癌的亚型有关,特别是在散发性AYAS结直肠癌中,具有微卫星不稳定性(MSI)的结直肠癌则更加明显。但是,吸烟对于结直肠癌的影响是一个漫长的过程,且AYAs吸烟率呈下降趋势,对AYAs结直肠癌发生率的影响需进一步研究与探讨。詹雯意等[17]研究表明,饮酒是AYAs且具有结直肠癌家族史人群的独立危险因素。

1.4 遗传因素

除上述危险因素外,遗传因素在AYAs结直肠癌的发生和发展中亦发挥了重要的作用。欧阳清等[18]调查结果表明, AYAs结直肠癌与遗传因素有关。对于确诊的AYAs结直肠癌患者,应充分考虑患者是否伴有遗传性疾病,如林奇综合征(LS)、家族性腺瘤性息肉等。常规结直肠癌筛查并不推荐年龄<50岁、没有危险因素的年轻人进行。但是,对于既往有家族性腺瘤性息肉病史、伴有溃疡性结肠炎病史者,宜从50岁开始定期筛查结直肠癌,实现疾病的早期诊断和治疗。

2 AYAs结直肠癌的临床特点

与老年结直肠癌不同, AYAs结直肠癌具有典型的临床特征,主要体现在临床表现、临床分期及病理特点和分子生物学特点上,通过对其临床特点进行分析,能指导临床诊疗。

2.1 AYAs结直肠癌患者临床表现

通过检索大量文献发现, AYAs结直肠癌与老年结直肠癌存在明显的差异性,二者临床表现虽然相同,但是年轻患者通常不重视。RAZAVI H M等[19]研究表明,多数AYAs结直肠癌患者就诊时,常出现的临床表现有腹痛、便血等,部分患者表现为体质量减轻及排便习惯改变。AYAs患者的病灶部位主要是直肠和乙状结肠(占大肠癌的54%),其次是升结肠和降结肠等[20]。尚付梅等[21]研究表明, 86%的AYAs结直肠癌患者在就诊时出现相关症状,患者多因左侧大肠癌特别是直肠癌病例增多而发病。WOO I T等[22]调查结果显示, 21%的AYAs患者在确诊结直肠癌时症状甚至超过6个月。因此,临床上对于有家族史、癌前病变者,特别是伴有腹痛、便血、大便性状改变者,应加强结直肠癌筛查,以提高早期检出率。

2.2 AYAs结直肠癌患者临床分期

由于大部分AYAs结直肠癌患者在发病初期临床症状并不明显,导致AYAs结直肠癌患者在确诊时出现较晚的临床分期。林容若等[23]调查结果显示, <50岁的确诊患者中, 67%确诊结直肠癌时TNM分期已经为3期或4期, 30%局限于原发部位, 40%已经扩散到肠系膜淋巴结, 27%发生远处转移; 然而, 56%的>50岁的患者在确诊时TNM分期已经是3期或4期, 39%的人局限于原发部位, 37%的人已经扩散到肠系膜淋巴结, 19%患者发生远处转移[24]。出现这种现象的原因可能与AYAs结直肠癌早期确诊率低等有关,部分AYAs结直肠癌患者思想上未对此足够重视,被认为是痔疮等良性疾病。因此,为了提高AYAs结直肠癌患者早期确诊率,患者从50岁开始加强结直肠癌筛查, 75%的患者可通过指诊确诊,必要时可配合肠镜检查,降低临床误诊率或漏诊率,帮助患者早期确诊。但是,临床上对于晚期AYAs结直肠癌患者是否更具有侵袭性尚未证实,需进一步研究和探讨[25]。

2.3 AYAs结直肠癌患者病理和分子生物学特点

AYAs结直肠癌除了临床表现和临床分期不同于老年结直肠癌患者, AYAs结直肠癌的病理特点及分子生物学特点也与老年人群具有差异性。ZOU Q等[26]研究表明, AYAs结直肠癌患者肿瘤分化程度、组织学不同于老年结直肠癌患者,且AYAs结直肠癌往往侵袭性较强,病理类型以黏液腺癌、印戎细胞癌及低分化腺癌为主。随着患者的年龄越来越大, AYAs结直肠癌可产生黏蛋白的肿瘤比例下降,使得低分化腺癌在老年人群中比例较低。数据调查结果表明, AYAs结直肠癌患者中,病理类型以低分化腺癌为主,占27%, 其次为黏液腺癌,占21%。

从分子生物学角度看, MSI能反映细胞的“突变表型”,即具有MSI的肿瘤细胞存在多基因突变倾向,特别是对重复DNA序列的突变具有重要意义。分析原因为: AYAs结直肠癌发生时能通过MSI等多种方式改变下游细胞的生长和基因调控,从而能直接参与疾病的发生和发展。王晓翠等[27]研究表明,AYAs结直肠癌与老年结直肠癌分子生物学特征存在明显的差异性,前者具有更高的微卫星不稳定性。由此看出,AYAs结直肠癌患者中微卫星不稳定性占比较高,导致患者病情变化更快,多数患者确诊时已经是中晚期,但是患者远期治疗预后优于老年患者。

3 AYAs结直肠癌的诊疗方法

从上述分析结果看出, AYAs结直肠癌具有较高的发病率,其临床特点不同于老年结直肠癌患者,导致患者诊疗难度较大。目前,临床上对于AYAs结直肠癌主要以手术、放化疗治疗为主,不同治疗方法各有优缺点,具体如下。

3.1 手术治疗在AYAs结直肠癌患者中的应用

AYAs结直肠癌的治疗方式与老年结直肠癌基本相同,多数患者选择手术治疗,通过手术切除病灶组织,延缓病情发展,多数患者能从中获益。美国国家综合癌症网络(NCCN)指出, AYAs结直肠癌患者确诊后,应该完善各项影像学检查,以确定结直肠癌分期。同时,治疗前了解患者的癌胚抗原(CEA)水平,便于对患者的治疗预后进行评估; 对于AYAs结直肠癌患者而言,鉴别LS的发生亦需要检测MSI。对于不伴有遗传易感性的AYAs患者,不管年龄大小,都需要通过手术切除病灶组织,且以手术治疗为主; AYAs结直肠癌患者由于年龄问题,对于性功能、排尿及泌尿等方面的要求较高,在保证肿瘤根治的原则下,手术过程中应尽量保留以上功能,从而获得良好的治疗预后[28]。同时, AYAs结直肠癌患者术后1年内应加强肠镜检查,对于术前检查不全或手术效果不佳者,则应在术后3～6个月行肠镜检查,及时发现遗传现象,指导患者术后治疗。

3.2 化疗及靶向治疗在AYAs结直肠癌患者中的应用

对于手术治疗效果不佳或存在手术治疗禁忌证者,可选择化疗或靶向治疗。化疗是AYAs结直肠癌患者常用的全身治疗方法,化疗药物能杀死肿瘤细胞,延缓病情发展,多数患者可从中获益。目前, AYAs结直肠癌化疗患者常用的化疗药物包括氟尿嘧啶、奥沙利铂、卡培他滨、伊立替康、替吉奥及雷替曲塞等,上述药物用于AYAs结直肠癌患者中均可获得良好的治疗效果,能有效抑制肿瘤细胞DNA的断裂和细胞凋亡,延长患者生存期[29]。但是,全身化疗用于AYAs结直肠癌患者中亦存在一定局限性,当前临床上对于结直肠癌患者的治疗更多的基于老年人群证据[30], 能否延长AYAs患者的生存期缺乏统一标准。同时,化疗时毒副反应发生率较高,且随着患者化疗周期、化疗药物剂量的增加,导致患者药物耐受性较高,影响患者治疗耐受性和效果。因此, AYAs患者选择放化疗时,应充分考虑年龄因素,并根据患者年龄段实施相应的临床管理治疗策略,尽可能延长患者生存期。

随着医疗技术的不断发展,靶向治疗开始用于AYAs结直肠癌患者中,并成为AYAs结直肠癌治疗的新手段。AYAs结直肠癌的靶向治疗效果显著,通过联合治疗手段,克服化疗耐药性,能满足患者精准化个体治疗需求,但是临床上患者选择何种靶向药物缺乏统一的标准。目前,临床上研究较多的AYAs结直肠癌靶点包括: 表皮生长因子受体、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白通路,均能为AYAs结直肠癌患者靶向治疗提供靶点,多数患者能从中获益,能延缓病情发展,延长患者寿命。

综上所述,结直肠癌是临床上发生率较高的恶性肿瘤,且随着人们生活方式的改变,导致AYAs结直肠癌发生率呈上升趋势,临床上对于AYAs结直肠癌的认识和研究亦逐步深入。随着医学技术的不断发展,在精准、个体化治疗方式和手段日益发展的形势下,分析AYAs结直肠癌的临床特点,帮助患者早期诊断,并选择适宜的治疗方法成为当前研究的热点,但仍需要多中心、大样本的随机对照研究,为临床诊疗提供依据。