免疫检测点抑制剂导致肝损伤的临床特点

杨思恒 殷荣坤 陈榕 赵钢德 汤伟亮 王伟静 谢青 莫瑞东

精准疗法开启了肿瘤治疗的新时代,尤其免疫检查点抑制剂(ICI)的发现和应用,提高了患者的生存率。相关抗体已被批准用于治疗各种恶性肿瘤,目前临床上以抗程序性细胞死亡受体1(PD-1)/抗细胞程序性死亡配体1(PD- L1)应用较为广泛[1]。正常情况下,PD-1蛋白在活化的T淋巴细胞表面表达,并与PD-L1结合,PD-L1抑制T淋巴细胞活动,抑制免疫反应和自身免疫,但肿瘤细胞中PD-L1异常表达,有助于抑制肿瘤微环境中的抗肿瘤免疫反应,利于肿瘤生长[2]。PD-1/PD-L1抑制剂,通过减少PD-1和PD-L1相互作用,激活、恢复包括肿瘤免疫反应在内的细胞免疫活性[3],同时因 CD4+/CD8+非特异性免疫激活而引起独特的免疫相关不良反应(irAE),可表现为皮肤、内分泌、呼吸、风湿免疫、神经、心血管、泌尿、消化等全身各个系统损伤。本研究探讨ICI相关肝毒性(IMH)的特点、治疗、转归情况。

资料与方法

一 、资料来源

回顾性分析2019年9月至2022年9月在上海交通大学医学院附属瑞金医院诊断的14例IMH患者的临床资料,包括年龄、性别、BMI、临床表现、肿瘤类型、病理、免疫药物、治疗及激素应用、疾病转归等。

二、纳入和排除标准

排除病毒性肝炎、自身免疫性疾病、胆道系统疾病、缺血性损伤或肝脏肿瘤或继发性肝脏肿瘤进展等引起的肝损伤,符合《免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南(2021)》[4]和《中国药物性肝损伤诊治指南(2023年版)》[5]相关诊断标准,且具有明确病理支持的恶性肿瘤患者。

三、统计方法

应用 SPSS 26.0 软件进行统计学分析。偏态分布的计量资料以中位数(四分位间距)表示,比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料以例数表示。

结 果

一、 患者基本资料

14例IMH均为病理证实的恶性肿瘤患者,其中肺癌12例、肝癌1例、食管癌1例,男性12例,女性2例,年龄50～70岁, BMI为20.69(18.33～23.73)。11例患者使用1种ICI,3例患者至少使用2种ICI。伴有ANA异常者4例,临床以黄疸(11例)、 乏力(11例)、 尿色黄染(11例)、瘙痒(6例)肝功能损伤表现为主要症状,部分患者伴有发热(6例)、皮疹(1例)、关节痛(1例)等。开始免疫治疗距肝损伤发生的时间≤3周5例,3～6周1例,6～9周1例,9～12周3例,>12周4例, 7例在开始免疫治疗后的9周内出现免疫性肝损伤,另7例患者在免疫治疗9周后出现肝损伤。10例患者出现3-4级肝功能损伤,8例为胆汁淤积型。

二、治疗情况及结局转归

14例患者入院后均以保肝退黄的药物作为基础治疗,4例仅接受糖皮质激素治疗,6例接受糖皮质激素联合吗替麦考酚酯(MMF)治疗。在4例未应用激素或免疫抑制剂患者中,3例好转,1例因突发其他疾病死亡。接受糖皮质激素治疗的4例患者中,1例好转,1例因肝功能进一步恶化放弃治疗离院,2例患者因原发肿瘤进展死亡。6例接受糖皮质激素联合MMF治疗的患者中,3例好转,1例因突发其他疾病死亡,1例因感染合并呼吸衰竭死亡,1例因出现肝衰竭死亡。

治疗后7例死亡或自动离院,7例病情改善。5例预后不良患者中性粒细胞计数/淋巴细胞计数(NLR)为13.5,7例预后改善患者的NLR为3.3,差异有统计学意义(P<0.05)。1例患者重启ICI 治疗,间断使用抗PD-1后多次出现肝功能损伤,通过激素和(或)联合MMF治疗后肝功能改善, 6例患者未重启ICI 治疗。

讨 论

近些年来PD-1/PD- L1抗体在恶性肿瘤中的应用改变了肿瘤治疗的结局,同时irAe也备受关注。药物性肝损伤(DILI)在住院患者中占1%～6%[6]。IMH作为伴随肿瘤免疫治疗而出现的一种特殊类型的DILI,其发病率和发生时间因肿瘤类型、药物种类、联合用药等因素存在很大的差异。所有级别的IMH的发生率1%～15%,3级或4级的发生率1%～10%[7]。本中心IMH患者男性比例高于女性,多数患者发生在启动免疫治疗后12周以内。有文献报道IMH通常发生在首次ICI治疗后的50 d左右,也有报道在8～12周[8]。本研究中,临床类型以胆汁淤积型为主,遗憾的是未行肝脏病理学检测,无法了解患者的肝脏病理学变化。曾燕霖等[9]对IMH患者进行肝穿刺病理活检,表明以肝细胞病变为主,伴有CD8+T细胞浸润等表现。国外研究显示, IMH病理包括全小叶性肝炎、门静脉炎症、肉芽肿、脂肪变性、结节性再生和继发性硬化性胆管炎等多种形式[10]。本研究中有4例患者合并血清ANA阳性(1例效价1∶160,3例效价1∶80),3例患者合并免疫球蛋白异常。

本研究发现,ICI在肿瘤治疗中有50%的患者出现不良结局,且预后不良患者的基线NLR明显高于好转患者。有研究表明NLR与不良结局存在双向关系,较低的NLR值与IMH的发生率增加相关,而较高的NLR值与不良结局的发生率增加相关[11]。一项荟萃分析报告了613起致命的ICI毒性事件,显示抗PD-1/PD-L1诱发的IMH病死率为22%[12],抗 CTLA-4、抗PD-1/PD-L1、抗PD-1/CTLA-4等不同的治疗方式诱发的irAE有很大的差异。本研究中有10例患者应用糖皮质激素治疗,对于3级或4级IMH患者可联合应用MMF,CSCO、NCCN等[13]。对于激素治疗的推荐剂量及联合应用MMF的建议基本一致(甲基泼尼松龙/泼尼松1～2 mg/kg,激素无效或治疗3 d无改善,考虑加用MMF)。糖皮质激素作为一种免疫抑制剂,对ICI的免疫激活起对抗作用,但会引起机会性感染以及潜在的不良反应。本研究在激素联合MMF治疗过程中,有患者合并肺部真菌感染,虽经积极救治未能改善预后。今后需探讨小剂量激素是否可达到同样的治疗效果。有研究表明在发生irAE患者重启ICI治疗后,有28.8%会再次发生irAE[14]。本研究中有1例2级IMH患者重启免疫治疗,虽然在使用抗PD-1过程中多次出现肝功能损伤,但未出现3级或4级IMH。采用不同的ICI方案(抗 PD-1、抗 PD-L1 单一疗法、抗 CTLA-4 单一疗法或联合疗法),发生irAE的风险不一致,CTLA-4抗体有较高的IMH发生率[15]。

IMH属于排他性诊断,目前缺乏具有较高特异度、灵敏度的诊断指标,需结合患者使用的免疫治疗药物、肝损伤发生时间等多种因素进行诊断。本研究中,除1例因原发肺部疾病进展自动离院外,肝损伤≤2级患者的疗效良好。对于IMH应早诊早治,避免进展至3级或4级肝损伤,根据肝损伤分级及时开始应用激素及免疫抑制剂可改善患者预后。本研究纳入样本量偏少,存在一定的局限性,未来需多中心大样本前瞻性研究进一步探讨IMH的特点、激素治疗应答情况及预后转归。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。