基于数据挖掘陈慧侬治疗早发性卵巢功能不全的方药规律研究*

广西中医药大学第一附属医院

梁文玲 逯克娜 陈琳镕 罗 静(南宁 530000)

提要 目的：运用数据挖掘分析陈慧侬教授辨治早发性卵巢功能不全的方药规律，探究归纳其治疗早发性卵巢功能不全的经验特点。方法：收集整理2019年6月至2022年4月期间，由陈慧侬教授治疗的早发性卵巢功能不全患者的门诊病历，通过中医传承计算平台V3.0、IBM SPSS Modeler18和IBM SPSS Statistics 25.0软件，进行分析挖掘。结果：对纳入的306首方剂，171味中药进行了四气、五味、归经及功效统计，分析了用药频次，关联规则，获得 30 味使用频数大于 40 的药物，得到了6个聚类类方集合。结论：陈慧侬教授认为早发性卵巢功能不全的病机核心在于天癸早竭，治疗以养阴填精为本，清除虚热为要，活血祛瘀为辅。

早发性卵巢功能不全(POI)是指女性在40岁之前，由于卵巢功能下降所致的月经异常和生育能力下降的内分泌疾病。究其临床证候，可涉及中医不孕、月经先期、月经过少、月经后期、经水早断、闭经等相关疾病。其患病率约为1%～7%[1]，且逐渐升高并不断趋于年轻化，严重影响了患者的生殖健康和生活质量。

陈慧侬系首届全国名中医、首批“桂派中医大师”，第三批和第六批全国名中医学术继承工作指导老师。其从医执教近六十载，对早发性卵巢功能不全的诊治，见解独特，屡获疗效。余有幸跟随陈教授伺诊，受益良多，现将陈教授辨治早发性卵巢功能不全的治疗思路和遣方用药规律，结合数据挖掘的方法分析和总结如下。以期为名老中医学术传承提供量化的数据支持，为早发性卵巢功能不全的临床诊疗提供更多的思路借鉴。

1 资料与方法

1.1 处方来源与筛选 收集2019年6月至2022年4月在广西中医药大学第一附属医院由陈慧侬教授治疗早发性卵巢功能不全患者的门诊病历。关于早发性卵巢功能不全的诊断，参照2016年欧洲人类生殖及胚胎学会(ESHRE)制订的《卵巢功能不全的临床诊疗中国专家共识》拟定。

1.2 纳入标准和排除标准 纳入标准：(1)西医明确诊断为早发性卵巢功能不全，有促卵泡生成素(FSH)和抗缪勒氏管激素(AMH)等血清学支持；(2)年龄在18～40岁之间；(3)门诊病历基本信息及处方完整，能涵盖本研究所需全部信息要求。排除标准：(1)不符合以上诊断标准者；(2)合并患有严重心肝肾等内科疾病、神经系统及心理疾病患者；(3)合并生殖系统器质性病变者；(4)病例资料不完整。

1.3 中药名称的规范 根据《中华本草》[2]和《中药学》[3]名称，对处方中中药名称进行规范，如“杞子”统一为“枸杞子”“山萸肉”统一为“山茱萸”“山栀子”统一为“栀子”等。

1.4 研究方法 将患者姓名、年龄、四诊信息、舌象、脉象、诊断、治法、方药等，整理成 Excel 表格并建立数据库，由专人录入及校对信息。并通过中医传承计算平台V3.0，进行频数统计、功效分类、 聚类分析和关联规则等数据剖析和处理。

2 结果

2.1 一般情况 本次研究共纳入医案92例，诊次306次，处方306首，患者最小年龄24岁，最大年龄40岁，平均年龄(36.20±3.72)岁。

2.2 四气五味归经分布及功效统计情况 对306首方剂的中药进行四气、五味、归经统计及功效分析后，发现其治疗早发性卵巢功能不全的药物，药性以温、平居多，药味以甘味、苦味为最，归经以肝经、肾经、脾经居首。功效分析结果显示：补虚类的药物最多，其次是活血化瘀类和清热类。详见图1。

图1 所用药物的四气、五味、归经、功效统计图

2.3 用药频次分析 对本研究中306首方剂的中药进行频数分析，得出171味中药，使用总频次3 995次，将药物按使用频次从高到低进行排序。使用频次在40以上的药物有30味。详见表1。

表1 处方中使用频次40以上的药物

2.4 关联规则分析 采用软件IBM SPSS Modeler18对纳入的方剂和中药进行关联规则分析，将支持度设置为0.20、置信度设置为0.80，最大前项设置为2，运用Apriori分析药物之间的关联规则。支持度表示“中药-中药”同时出现的频次；置信度表示“中药-中药”中前一/几味药出现且后一味中药同时出现的概率。详细统计结果见表2，并将其关联规则网络化展示。详见图2。

表2 常用药物组合关联规则

图2 中药关联规则网络展示图(支持度0.20，置信度为0.80)

2.5 聚类分析 利用 IBM SPSS Statistics 25.0软件，将使用频次大于40次的中药进行系统聚类分析，使用平均联接(组间)谱系图进行重新标度的距离聚类组合，得到高频药物聚类分析树状图，以标尺20为界点，将28味中药聚为6类。详见表3。

表3 常用药物的聚类分析

3 讨论

3.1 陈慧侬教授对早发性卵巢功能不全的认识 《中医妇科学》“十四五”教材里的“经水早断”，与早发性卵巢功能不全的终末阶段卵巢早衰，可互为参照，而早发性卵巢功能不全，古今文献目前尚无病名能概之以全。对于早发性卵巢功能不全的病因病机，近代医家众说纷纭，各有见地。陈教授首次提出“天癸早竭诸症”的中医病名，认为该病的核心病机为“天癸早竭”[4]。冯丽等[5]亦认为天癸衰竭过早，可引起过早绝经及绝经前后诸症，性早衰等。

“天癸”首见于《内经》，“女子七岁，肾气盛，齿更发长；二七而天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下，故有子……七七任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通，故形坏而无子也。”其多被认为是肾中精气的一种特殊物质，源于先天，靠后天水谷精微滋养，具有促进人体生长发育和生殖的功能，藏之于肾，适时而现，适时而衰。明代马玄台亦云：“天癸者，阴精也，盖肾属水，癸亦属水，由先天之气蓄极而生，故谓阴精为天癸也。”陈教授认为女性的经带胎孕，皆以阴精为重要的物质基础。“肾乃精血之海”，肾之阴精充盛，则天癸充盈，冲任通盛，卵生胎孕如常，经水如期而至。故天癸早竭，肾之阴精亏虚是病之根本，并与肝、脾胃、肺、心等密切相关。

现代医学研究早发性卵巢功能不全的病因及发病机制还不明确。中医认为多由于先天不足、早婚多产、房事不节、手术损伤、情志失调等。陈教授认为除以上病因外，作息无序是导致早发性卵巢功能不全最隐匿且最重要的原因。当下社会，伴随人们生活压力剧增和电子产品、娱乐视频的泛滥，熬夜晚睡固为常态，患者中十有八九。陈教授认为熬夜最易耗伤肾之精血，如磨刀之石，不见其损，日有所亏。《素问·上古天真论》亦言：“今时之人不然也，以酒为浆，以妄为常，醉以入房，以欲竭其精，以耗散其真，不知持满，不时御神，务快其心，逆于生乐，起居无节，故半百而衰也。”故陈教授临诊常细问病因，再三劝导病人，慎起居，节饮食，调情志，和阴阳。

3.2 陈慧侬教授治疗早发性卵巢功能不全的用药经验

3.2.1 以养阴填精为本：对于早发性卵巢功能不全的治疗，陈教授认为当以养阴填精为本，《内经》云：“肾为精之处。”故养阴填精当以肾为先。结合陈教授临证用药经验，多用左归丸和五子衍宗丸加减，并喜用血肉有情之品，如紫河车、龟板、鹿胶、牡蛎、蛤蚧等，其益肾养阴效佳，且对于子宫内膜的生长有促进作用，尤其对于反复宫腔手术损伤、炎症感染所致内膜黏连、生长受限，而致月经量少，不孕或试管移植及胚胎着床失败者，有一定的治疗效果；亦常酌加补骨脂、巴戟天、仙灵脾、紫石英，紫河车等，以取阴阳互根，阳中求阴之效[6]。本次研究结果显示，功效分析补虚类的药物最多，且使用频率是其他类药物使用频率的总和。频次分析的高频药物中，补肾养阴、填精益髓之品，如龟板、山茱萸、熟地黄、枸杞子、鹿胶、山药、菟丝子、牛膝、旱莲草等，占半数以上；聚类分析C1药物：枸杞子、菟丝子、鹿胶、山茱萸、山药、牛膝，皆为左归丸的药物组成，进一步为陈教授治疗早发性卵巢功能不全以养阴填精为本提供了数据支持。

《临证指南医案》云：“女子以肝为先天”“调经所重，尤在调肝”。肝藏血，肾藏精，精血同源互化，为女性经带胎孕提供重要的物质基础。陈教授常言：“子能令母实。”肾阴亏虚，养肝可使肾阴充盈，且乙癸同源，肝肾同补，可共奏养阴益精之效。本研究通过汇总药物归经统计发现，所属肝经药物的使用频次为2 004次，肾经药物的使用频次为1 915次，且部分药物兼具补肝益肾之功效；聚类C6：旱莲草、女贞子、麦冬、五味子、太子参、生地黄，即是陈教授补益肝肾、益气敛阴生津的常用药物；可进一步验证陈教授的治疗思路。结合临床跟诊记录，归纳其临证用药经验，陈教授养阴填精常肝肾同补；肝阴不足，多加山茱萸、钩藤、菊花、天麻、鳖甲等滋阴潜阳；肝郁气滞化火，多用金铃子散或香附、川楝子、山栀子、月季花等疏肝泄热解郁；肝精血不足，则加白芍、当归、山茱萸、生地黄、制首乌等养血柔肝。

《河间六书》言：“天癸既绝，乃属太阴经也。”脾胃取汁于饮食水谷，腐熟受纳，精微化赤为血，精血同源，以滋先天。陈教授常言天癸早竭，必得盛化源以充精血，养后天以滋先天，健脾益气养血，缓缓图之；且滋阴易碍脾，故滋肾养阴常佐以少许健脾益气之品，如人参、白术、黄芪、砂仁、陈皮等；脾胃阴伤者加沙参、麦冬、石斛、玉竹、黄精等。肺与肾乃母子之脏，“虚则补其母”，母子不相离也，金水相生，故养肾阴必顾及肺阴，且《外经微言》亦言：“补水则火自息，然徒补水则水不易生，补肺金之气则水有化源，不患乎无本也。”“所以二经子母，最为关切……是以补肾者必须益肺……始既济而成功也。”故陈教授临证常加麦冬、沙参、五味子、玉竹等，助肺生津，以养肾阴，临床常有疗效。心与肾为水火之脏，心火下降温暖肾水，肾水上济制约心火，水火既济，则升降调达，经候如常[7]。国医大师夏桂成提出“心不宁则肾不实，心不静则阴不足”[8]，故肾阴亏虚，心火不降，当从心论治。陈教授常在补肾阴基础上，生脉散加减以滋肾清心，心神不宁、焦虑失眠加远志、茯神、合欢皮、酸枣仁、夜交藤；清心除烦加莲子心、竹叶、合欢花；交通心肾加阿胶、黄连等。

3.2.2 以清除虚热为要：肾精亏虚，阴液损耗，阴不维阳，虚热乃生，即《内经》所言“阴虚则阳亢”也，而阴虚内热，熏蒸焦灼阴液，迫津烁阴，则加重阴精亏耗，故二者常互为因果且相互影响。陈教授曾言，早发性卵巢功能不全所致阴虚内热，清除虚热含义有二：其一，养阴即清热。若壶中水沸，倾注一瓢凉水，则水温自降，此“壮水之主，以制阳光” ，阴复虚火自降也；其二，养阴佐以清热。虚热亢烈，当佐以清热之品，培本清源。临床常用大补阴丸或两地汤加减。本研究所提取的聚类组合C2：知母、黄柏、龟板、熟地黄；即是以大补阴丸为类方集合。大补阴丸出自《丹溪心法》，方中熟地黄、龟板养阴填精，壮水制火；黄柏、知母清热降火，以保真阴；二者相辅相成，则阴平阳秘，天癸复盈有期。陈教授曾以大补阴丸为基础方，自拟滋阴清热育卵方(龟板、熟地黄、白芍、黄柏、知母、生地黄、何首乌、枸杞子)以滋肾阴，清相火，临床治疗五心烦热、咽干口渴、潮热盗汗、形体消瘦的患者，有一定的疗效[9]。

3.2.3 以活血祛瘀为辅：《景岳全书》言“肾乃精血之海”，女子以血为用，肾阴不足则经血乏源，冲任失于濡养，以致脉道枯涩，血行迟滞，久而必致血瘀。肾虚血瘀相关并存，瘀血加重肾虚，肾虚必兼血瘀。李积敏先生曾言：“久病则瘀，瘀者血瘀也……脏腑虚弱，气血运行无力，则瘀滞丛生，瘀滞成则怪病生。”并据此将妇人腹痛、闭经、不孕症、崩漏、癥瘕等，以“肾虚血瘀”立论[10]。陈教授深以为然，常言POI之根本病机为天癸早竭，肾阴亏虚，阴虚则多兼瘀滞，故按诊脉象常见细涩、沉弦，观面色可见晦暗，唇甲青紫，舌质紫黯，或有瘀点、瘀斑等征象，需益肾并辅以行气活血祛瘀之品，聚类组合C4+C5，当归、川芎、牡丹皮、白芍、丹参等，即为陈教授临证常用药物。其亦常揆度瘀血之轻重，而酌情用药。挟瘀轻症，常用失笑散加减，或酌加三七、赤芍、当归、两面针、益母草、鸡血藤等；瘀血重症，常用桂枝茯苓丸或桃红四物汤加减，或酌加急性子、红花、三棱、莪术、血竭、水蛭、王不留行等；临床疗效独特。

4 结语

综上所述，本研究通过数据挖掘的系统梳理，分析陈教授治疗早发性卵巢功能不全的组方药物，其性味以甘、苦、温、平为主，归经以肝经、肾经、脾经居首，高频药物主要包括龟板、山茱萸、白术、当归、熟地黄、白芍、枸杞子、山药、鹿胶、菟丝子等，以补虚类药物最多，其次是活血化瘀类和清热类。左归丸、大补阴丸是陈教授治疗早发性卵巢功能不全的基本方药。归纳陈教授治疗早发性卵巢功能不全的学术思想和临床经验，当以养阴填精为本，清除虚热为要，活血祛瘀为辅，并从肾、肝、脾胃、肺、心等脏腑治疗，使精血化源充足，天癸充盈，冲任气血充盛，则可望经复如常，孕育有期。