葛兰心宁软胶囊对PCI 后合并冠状动脉微血管疾病的冠心病患者生长分化因子15 及精氨酸酶的影响

王依阳，赵慧，蒋红英，梁宸源，许百灵，方纬，程功

作者单位：1.710068 陕西省西安市，陕西省人民医院心血管内二科 2.65211 美国哥伦比亚，密苏里哥伦比亚大学核科学暨工程研究所 3.100037 北京市，中国医学科学院阜外医院核医学科

既往研究表明，约30%的冠心病患者成功行PCI后仍然可能出现冠状动脉微血管功能障碍，导致其PCI后仍然存在心绞痛或类似症状，进而对其预后、生活质量造成严重影响［1-3］。目前，冠状动脉微血管疾病（coronary microvascular disease，CMVD）的治疗尚无相关指南，仍以药物治疗为主，包括钾通道开放剂、钙通道阻滞剂、抗血小板药物、硝酸酯类以及他汀类药物等，但其不良反应大且效果不显著［4］。葛兰心宁软胶囊是全面防治心脑血管疾病的现代植物药，其在冠心病防治及症状改善等方面的疗效已被证实［5］。本课题组前期研究证实，葛兰心宁软胶囊可提高CMVD的临床疗效，升高血浆adropin蛋白水平，保护血管内皮功能［6］。本研究进一步探讨葛兰心宁软胶囊对PCI后合并CMVD的冠心病患者生长分化因子15（growth differentiation factor 15，GDF-15）、精氨酸酶的影响，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2021年7月—2022年7月陕西省人民医院收治的PCI后合并CMVD的冠心病患者78例为研究对象。纳入标准：（1）明确诊断为冠心病并成功行PCI；（2）年龄18～85岁，性别不限；（3）PCI后按时口服药物，但仍有心绞痛、劳累性胸闷、气促或其他不典型心肌缺血症状；（4）冠状动脉CT血管造影（CT angiography，CTA）/冠状动脉造影（coronary angiography，CAG）检查提示冠状动脉残余狭窄率＜50%；（5）单光子发射计算机断层成像术（singlephoton emission computed tomography，SPECT）测定冠状动脉血流储备（coronary flow reserve，CFR）＜2.0；（6）既往未接受过葛兰心宁软胶囊治疗；（7）签署知情同意书，自愿参加本研究。排除标准：（1）合并慢性肺源性心脏病、扩张型心肌病、肥厚型心肌病者；（2）合并上呼吸道感染者；（3）存在严重肝功能不全〔丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）或天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）＞200 U/L〕、肾功能不全〔肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GRF）＜60 ml/min〕者；（4）左心室射血分数＜50%者；（5）存在可能引起血流动力学不稳定的严重心律失常者；（6）有三磷酸腺苷静脉注射禁忌证或对其过敏者；（7）目前正在服用其他中草药治疗心绞痛者；（8）合并恶性肿瘤，预期生存时间＜1年者。采用随机数字表法将患者分为试验组（n=38）和对照组（n=40）。两组年龄、性别、BMI、吸烟史、饮酒史、高血压史、糖尿病史、脑梗死病史、ALT、AST、白蛋白、总胆固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、脂蛋白a、血尿素、血肌酐、尿酸比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。本研究经陕西省人民医院医学伦理委员会审核批准〔伦理审查批件号：（2021）伦审第（R002）〕。

表1 两组一般资料比较Table 1 Comparison of general data between the two groups

1.2 治疗方法

对照组给予常规治疗〔阿司匹林100 mg/次、1次/d，硫酸氢氯吡格雷75 mg/次、1次/d，根据患者具体情况调整阿托伐他汀、美托洛尔缓释片、血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensin Ⅱ receptor blockers，ARB）用量〕，避免应用地尔硫䓬、尼可地尔等可能影响冠状动脉微循环功能的药物。试验组在对照组的基础上给予葛兰心宁软胶囊（西安千禾药业有限责任公司生产，国药准字Z20025490），2粒/次，3次/d。两组患者均连续治疗2个月。

1.3 GDF-15、精氨酸酶检测方法

治疗前后患者禁食12 h，次日清晨采集外周静脉血5 ml，3 000 r/min离心15 min（离心半径12.5 cm），分离血浆，保存于-80 ℃冰箱待检。采用酶联免疫吸附试验检测GDF-15、精氨酸酶，试剂盒购自武汉菲恩生物科技有限公司，操作步骤按照试剂盒说明书进行。

1.4 生活质量评价

治疗前后应用西雅图心绞痛量表（Seattle Angina Questionnaire，SAQ）［7］评价患者生活质量，量表包括躯体受限程度、心绞痛稳定状态、心绞痛发作情况、治疗满意度、疾病认识程度5个方面，共19个问题，总分为100分，评分越高表示患者生活质量越好。

1.5 不良反应

观察治疗期间两组不良反应发生情况，包括肠胃不适、恶心呕吐、过敏、出血、肝肾功能异常等。

1.6 统计学方法

采用SPSS 26.0统计学软件处理数据。计量资料经Kolmogorov-Smirnov检验符合正态分布，以（±s）表示，两组间比较采用成组t检验，组内比较采用配对t检验；不符合正态分布以M（P25，P75）表示，两组间比较采用Mann-WhitneyU检验，组内比较采用Wilcoxon秩和检验。计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 GDF-15、精氨酸酶

治疗前两组GDF-15、精氨酸酶比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组GDF-15、精氨酸酶分别低于本组治疗前，且试验组GDF-15、精氨酸酶低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组治疗前后GDF-15、精氨酸酶比较Table 2 Comparison of GDF-15 and arginase between the two groups before and after treatment

2.2 SAQ评分

治疗前两组S A Q 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组SAQ评分分别高于本组治疗前，且试验组SAQ评分高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组治疗前后SAQ评分比较（±s，分）Table 3 Comparison of SAQ score between the two groups before and after treatment

表3 两组治疗前后SAQ评分比较（±s，分）Table 3 Comparison of SAQ score between the two groups before and after treatment

注：a表示与本组治疗前比较，P＜0.05。

组别例数治疗前治疗后对照组4050.6±4.959.4±6.5a试验组3850.7±5.070.9±5.0a t值0.308.70 P值0.98＜0.01

2.3 不良反应发生率

两组肠胃不适、恶心呕吐、过敏、出血、肝肾功能异常发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 两组不良反应发生率比较〔n（%）〕Table 4 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups

3 讨论

PCI是目前治疗冠心病的主要手段之一，其可以有效开通闭塞血管，缓解胸痛症状，挽救患者生命。而有研究指出，药物洗脱支架的药物涂层可通过典型雷帕霉素哺乳动物靶点通路和FK506结合蛋白12的相互作用而增强冠状动脉血管收缩并促进新的动脉粥样硬化形成［8］。另一项研究结果也显示，近一半冠心病患者PCI后出现复发性心绞痛，冠状动脉造影显示存在血管功能异常［9］。此外，有研究证实，PCI后合并CMVD的冠心病患者微循环阻力指数（index of microcirculatory resistance，IMR）升高（＞25）与患者不良心血管事件存在相关性，且这种关联独立于血流储备分数（fractional flow reserve，FFR）［10］，提示冠心病患者尽管成功地进行了心外膜血管血运重建，但CMVD对患者预后仍产生影响。研究指出，冠心病患者PCI后CFR降低与心绞痛复发相关［11-12］。但目前我国只有少部分PCI后合并CMVD的冠心病患者能够得到正确治疗，且关于CMVD的治疗并未有明确指南，而他汀类药物、β-受体阻滞剂、硝酸酯类等冠心病二级预防药物可通过各自的治疗机制改善CMVD症状［4］。近期众多研究显示，中成药制剂如天香丹、麝香保心丸等也可以用于CMVD的治疗［13-14］。既往研究显示，葛兰心宁软胶囊可以改善冠心病患者症状，并降低内皮素、升高一氧化氮水平［5］。

葛兰心宁软胶囊的有效成分主要为葛根总黄酮、绞股蓝总皂苷以及山楂提取物，其主要药理作用是活血化瘀、化痰降浊、通络止痛及调整血管活性，同时可以防止血小板聚集、黏附，减轻心血管疾病患者尤其是冠心病患者的炎症反应［15］。现代药理学研究结果提示，葛根素能够抑制炎症反应，修复受损内皮细胞，扩张冠状动脉，有效改善侧支循环，从而进一步增加冠状动脉血流量，改善患者胸痛症状［16-18］。绞股蓝及山楂均可以扩张血管，减小心脏前后负荷，改善血流动力学，并且降低血脂水平［19］。动物实验显示，葛根总黄酮能够促进急性心肌梗死模型大鼠的血管形成，起到减轻缺血心肌再灌注损伤的作用［20］。研究显示，葛兰心宁软胶囊可以保护冠心病患者内皮细胞功能［21］。

本研究结果显示，治疗后试验组GDF-15、精氨酸酶低于对照组，提示葛兰心宁软胶囊可降低PCI后合并CMVD的冠心病患者GDF-15、精氨酸酶。GDF-15是一种应激反应性细胞因子，在正常和病理状态下，GDF-15在心肌细胞、脂肪细胞、巨噬细胞、内皮细胞和血管平滑肌细胞中呈高表达，且其与心脏代谢风险相关［22］，其可以通过激活PI3K/AKT/内皮一氧化氮合酶（endothelial NO synthase，eNOS）信号通路而影响eNOS的表达，进一步保护内皮细胞，并且可以促进内皮细胞释放内皮型一氧化氮，这些效应均可以改善CMVD症状［22］。在健康人群中，GDF-15水平较低，其是人群全因死亡的有力预测因素［23-24］。在心血管疾病中，GDF-15水平升高与女性心血管事件的风险相关［25］。有研究指出，GDF-15水平与女性CMVD相关，且与心肌血流储备（myocardial bloodflow reserve，MBFR）呈负相关［26］。精氨酸酶也可通过影响eNOS而对内皮功能产生相应作用［27］。精氨酸酶和eNOS通过将L-精氨酸作为其共同底物来相互作用。精氨酸酶活性增加导致一氧化氮生成减少，最终导致内皮功能障碍［28］。因此，抑制精氨酸酶活性可以提高一氧化氮的生物利用度，降低超氧化物水平，从而改善内皮功能［29-30］。而既往有荟萃分析指出，葛兰心宁软胶囊可以有效改善冠心病患者心绞痛症状，升高NO水平［5］。

SAQ可从整体反映冠心病患者的生活质量，本研究结果显示，治疗后试验组SAQ评分高于对照组，提示葛兰心宁软胶囊可以提高PCI后合并CMVD的冠心病患者的生活质量。在观察期间，部分患者出现了一些不良反应，但两组之间未见统计学差异，考虑这些不良反应与其他药物有关，提示葛兰心宁软胶囊的药物安全性较好。

4 结论

综上所述，葛兰心宁软胶囊可降低PCI后合并CMVD的冠心病患者GDF-15、精氨酸酶，提高患者生活质量，且安全性好，有望成为治疗PCI后合并CMVD的冠心病患者的新一线药物。然而，本研究存在一定局限性：单中心，样本量偏小；本研究采用SPECT测量CFR，进而筛选入组病例，该方法检测费用较为昂贵；随访时间短。后期将联合多中心、扩大样本量、延长随访时间，进一步验证本研究结论的可靠性。

作者贡献：王依阳、赵慧、蒋红英提出主要研究目标，负责研究的构思与设计，研究的实施；王依阳负责论文撰写及修订；赵慧、梁宸源进行数据的收集与整理，统计学处理；许百灵、方纬负责实验室检查及指标检测；程功进行文章的质量控制及审校，对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。