沙库巴曲缬沙坦钠与美托洛尔联合用药对冠心病并发慢性心力衰竭患者心功能的影响研究

赵利芳 李文

冠心病是指冠状动脉（下称冠脉）血管发生粥样硬化导致血管腔狭窄、阻塞，引发心肌细胞缺血、缺氧甚至坏死的一类慢性心血管疾病[1]。冠心病发展至终末期，心肌细胞缺血、缺氧加剧，心肌负荷增加，影响心脏代偿能力，诱发慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF），严重威胁生命健康[2]。针对冠心病并发CHF 患者，临床主要采用利尿、抗血小板、硝酸酯类等基本药物治疗，对缓解病情发展有积极作用，但该治疗远期疗效欠佳[3]。新型血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI）是首个血管紧张素Ⅱ受体及脑啡肽酶双重抑制剂，沙库巴曲缬沙坦钠作为较常见的ARNI，在延缓心力衰竭中具有重要作用；美托洛尔是一种非甾体类降压药物，可改善心功能[4-5]。本研究旨在探讨新型ARNI 与美托洛尔联合用药对冠心病并发CHF患者心功能的影响，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选择2020 年3 月至2021 年10 月绍兴市中心医院医共体总院收治的冠心病并发CHF 患者216 例，按随机数字表法分为观察组和对照组，各108 例。观察组男49 例，女59 例，年龄44～72（56.84±9.59）岁；病程1～18（7.09±1.34）年；纽约心脏病协会（New York Heart Assocation，NYHA）心功能分级Ⅱ级33 例，Ⅲ级60 例，Ⅳ级15 例。对照组男55 例，女53 例，年龄47～75（57.36±7.21）岁；病程1～14（6.88±1.20）年；NYHA 心功能分级Ⅱ级31 例，Ⅲ级63 例，Ⅳ级14 例。两组患者性别、年龄、病程等一般资料比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。纳入标准：经冠脉造影确诊为冠心病并发CHF；符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》中冠心病、CHF 诊断标准[6]；临床资料完整。排除标准：妊娠期或哺乳期；患有脑血管、神经系统以及自身免疫性疾病；合并恶性肿瘤以及急性感染性疾病；合并严重肝肾功能不全；对本研究药物过敏。经本院医学伦理委员会审查通过（批准文号：2024 伦审论第002 号），患者或家属均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 冠心病并发CHF 治疗 两组患者均给予常规治疗，主要包括利尿、硝酸酯类、抗凝、抗血小板等基础药物治疗。两组均在常规治疗上再加用美托洛尔（规格：47.5 mg/片，国药准字：J20150044，瑞典阿斯利康），起始剂量为23.75 mg/次，1 次/d，后期根据患者病情以及药物耐受情况，适当调整药物剂量，最大剂量为95 mg/次，2 次/d，治疗12 周。观察组再加用沙库巴曲缬沙坦钠（规格：50 mg/片，国药准字：HJ20170362，意大利诺华制药）治疗，使用剂量为25～50 mg/次，1 次/d，后期根据患者病情以及药物耐受情况，适当调整药物剂量，最大剂量为100 mg/次，2 次/d，治疗12 周。

1.2.2 临床疗效评估标准 治疗后，由2 位主治医师共同评估两组患者临床疗效，评估标准如下：显效为NYHA 心功能分级改善程度≥2 级；有效为NYHA 心功能分级改善程度为1 级；无效为NYHA 心功能分级未改善甚至恶化。有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%[5]。

1.2.3 心功能检查 采用徐州大为DW-PE582 型多普勒超声仪检测两组患者治疗前后舒张早期最大充盈速度（maximum early filling speed，E）、左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）以及舒张晚期最大充盈速度（maximum late diastole filling speed，A）。

1.2.4 血清指标检查 收集两组患者治疗前后空腹下静脉血3mL，采用酶联免疫吸附法检测生长分化因子15（growth differentiation factor 15，GDF-15）、人亲环蛋白（cyclophilinA，CypA）、氨基末端脑钠肽前体（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NTproBNP）水平，所有操作严格遵循试剂盒要求进行。

1.3 统计学处理 采用SPSS 20.0 统计软件。计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t检验，治疗前后比较采用LSD-t检验。计数资料组间比较采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较 观察组患者有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者临床疗效比较[例（%）]

2.2 两组患者治疗前后心功能比较 治疗前，两组患者的E、LVEF、A 比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。观察组治疗后E、LVEF 均高于对照组，且均高于治疗前，A 低于对照组及治疗前，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表2。

表2 两组患者治疗前后心功能比较

2.3 两组患者治疗前后血清指标比较 两组患者治疗前GDF-15、CypA、NT-proBNP 水平比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。观察组治疗后GDF-15、CypA、NT-proBNP 水平低于对照组，且低于治疗前，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表3。

表3 两组患者治疗前后血清指标比较

3 讨论

CHF 是冠心病终末期较为严重的并发症，一旦出现CHF，患者心肌细胞损伤、凋亡加剧，心功能持续恶化，将严重威胁其生命健康[7-8]。有研究表明，冠心病并发CHF 的发病机制较为复杂，涉及面较广，其根本原因为机体神经内分泌系统过度兴奋所致的心肌重塑[9]。由此可见，延缓心肌重塑对改善心肌生物学功能、控制冠心病并发CHF 病情进展具有重要意义。

冠心病并发CHF 患者心功能受损，心室收缩、舒张功能异常，出现E、LVEF 下降，A 上升。另外，冠心病并发CHF 患者因供血不足，心肌缺血严重，导致心肌所需养分无法及时供应，可引发全身血液循环补偿。此时心肌压力负荷过大，致使机体心肌细胞内GDF-15 大量表达，启动机体自我保护程序，抑制心肌重塑及凋亡；且因心肌细胞所需养分供给异常，心肌细胞生长受到抑制，从而刺激机体产生CypA，激活心肌细胞的抗氧化能力，抑制心肌细胞凋亡进程。CypA 大量表达后，可刺激机体平滑肌增生，激活单核吞噬系统，加剧机体炎症反应，在一定程度上加重冠心病并发CHF 病情发展[10]。NT-proBNP 属于内源性利钠肽家族成员，其水平在冠心病并发CHF 患者中显著升高，该指标在心血管疾病的诊断、治疗以及预后指导中具有重要作用[11]。在本研究中，观察组有效率高于对照组，与治疗前比较，两组治疗后E、LVEF 升高，A 降低，且观察组各指标改善程度均优于对照组。两组治疗后GDF-15、CypA、NT-proBNP 水平均较治疗前降低，且观察组低于对照组，说明沙库巴曲缬沙坦钠联合美托洛尔治疗冠心病并发CHF 疗效显著，可明显恢复患者心肌细胞的供血能力，改善心功能。

琥珀酸美托洛尔是一种β 受体阻滞剂，可通过减少房室传导阻力，阻滞中枢神经β 受体，使机体去甲肾上腺素、儿茶酚胺的分泌量减少，从而阻断交感神经毒性反应，抑制血管收缩活性，抵抗肾上腺能系统介导的心肌重塑，减少心脏做功，增加冠脉血流量，减轻心脏负担，改善心室舒张功能及心室充盈状态，进而降低E、LVEF，升高A。此外，沙库巴曲缬沙坦钠包括脑啡肽酶抑制剂与血管紧张素受体拮抗剂，其中脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲，可通过作用于机体脑啡肽酶系统，抑制脑啡肽酶降解肽类物质，从而提高机体内利钠肽水平，加快机体钠尿排泄，降低心脏负荷，改善心功能；血管紧张素受体拮抗剂缬沙坦钠，可通过选择性阻断血管紧张素Ⅰ型受体，抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活，促进钠尿排泄，抑制醛固酮释放，阻碍心肌重塑进程；同时，沙库巴曲与缬沙坦钠两种药物相互协同，可利用双靶点调节改善冠心病并发CHF 患者心功能，缓解病情发展。

综上所述，沙库巴曲缬沙坦钠联合美托洛尔治疗冠心病并发CHF 疗效显著，可有效降低GDF-15、CypA 以及NT-proBNP 水平，改善患者心功能。另外，由于本研究为单中心研究，覆盖范围较小，后期进一步扩大样本量分析，以证实新型血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂联合美托洛尔在冠心病并发CHF 的效用。