替雷利珠单抗致暴发性1型糖尿病1例并文献学习

张 靖,王 飞,彭 净,张春雨*

0 引言

替雷利珠单抗是一种新型人源化IgG4程序性死亡受体1(PD-1)抑制剂,通过解除免疫抑制、活化 T 细胞,提高免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。活化的T细胞攻击正常组织,可引起免疫相关不良反应(irAE)[1]。替雷利珠单抗irAE发生率≥1%,可累及任何组织器官,皮肤和消化道系统最为常见[2-4],其中1型糖尿病很少见,通常表现为胰岛素缺乏和危及生命的糖尿病酮症酸中毒。本文报道1例使用替雷利珠单抗致患者以糖尿病酮症酸中毒起病的暴发性1型糖尿病。暴发性1型糖尿病(Fulminant type1 diabetes,FT1DM)起病迅速,短时间内胰岛B细胞迅速破坏,可合并急性肾衰、急性胰腺炎,甚至多器官功能衰竭[5],治疗不当或不及时,可导致死亡,因此,临床应警惕PD-1抑制剂引起的这一不良反应的发生。

1 病例资料

患者,女,74岁,因“左侧输尿管癌根治术后1年余,来院行免疫治疗”。于2022年5月6日17∶00入东明县人民医院。1年前因“左侧输尿管癌(高级别尿路上皮癌)”在郑州大学第一附属医院泌尿外科行“经腹腔镜左侧输尿管癌根治+右侧输尿管镜检查术+右侧输尿管支架管置入术+膀胱镜检查术”。分别于2021年10月24日、11月15日、12月29日和2022年1月21日、2月21日入东明县人民医院行免疫治疗。治疗方案:替雷利珠单抗注射液200 mg静脉滴注,1次/3周,治疗前的空腹血糖分别为5.33、5.88、5.46、5.82、5.89 mmol/L,肌酐分别为97.5、102.9、96.2、117.6、113.6 mmol/L。约4个月前检查发现“肺、纵隔、腹膜后、盆腔等转移”,本次入院继续行免疫治疗。患者既往有“子宫切除”手术治疗史,“脑梗死”病史6～7年,未遗留明显后遗症。“慢性胃炎”病史3～4年,偶有上腹部不适。否认高血压、心脏病、糖尿病、精神疾病及药物过敏史。

2 讨论

近年来,随着以免疫检查点抑制剂(如 PD-1/PD-L1抑制剂)为代表的免疫治疗的出现,晚期尿路上皮癌患者的治疗方式有了更多的选择。美国国家综合癌症网络(NCCN)指南推荐多个PD-1/PD-L1抑制剂(帕博利珠单抗、阿替利珠单抗、纳武利尤单抗、度伐利尤单抗和阿维鲁单抗)用于局部晚期或转移性尿路上皮细胞癌的一线或二线治疗[6],但这些药物在中国尚未获批用于晚期尿路上皮癌的治疗。国产抗PD-1药物替雷利珠单抗于2020年4月获得国家药品监督管理局批准,用于治疗接受含铂类药物化疗方案治疗失败,包括新辅助或辅助化疗后12个月内进展的局部晚期或转移性 PD-L1 高表达的尿路上皮癌(UC)患者[7]。

该患者在使用PD-1抑制剂5个周期后出现FT1DM,符合文献报道的发病时间。根据WHO国际药品不良反应监测中心建议使用的药品不良反应(ADR)评价方法及我国现行关联性评价标准《药品不良反应报告和监测管理办法(2011)》[8],该患者不良反应出现时间与替雷利珠单抗用药时间存在相关性,替雷利珠单抗致FT1DM符合临床研究及文献报道的ADR类型,目前仅有1例该药治疗非尿路上皮癌致FT1DM合并酮症酸中毒的报道[9]。参考替雷利珠单抗说明书,在接受替雷利珠单抗单药治疗的临床试验中,有出现1型糖尿病及伴发酮症的报道,此不良反应无法用合并用药及患者疾病进展解释,评价结果为“可能”,根据诺氏(Naranjo′s)药物不良反应评估量表评分为5分,评价结果为“很可能相关”。

2.2 替雷利珠单抗致FT1DM的机制及特点 目前,免疫检查点抑制剂诱导的FT1DM的具体风险和机制尚未明确。国内文献报道度伐利尤单抗、帕博利珠单抗、纳武利尤单抗和阿替利珠单抗均可导致糖尿病,致FT1DM的风险信号最强,1型糖尿病(T1DM)次之,糖尿病酮症酸中毒(DKA)较弱[10]。国内专家共识指出,免疫检查点抑制剂(ICIs)相关糖尿病的发生率<1%,主要见于PD-1抑制剂治疗后[11]。ICIs相关糖尿病患者多急性起病,进展迅速,可在短时间内出现高血糖症状,半数以上患者可诊断为FT1DM,76%的ICIs相关糖尿病患者出现DKA。国外学者回顾性分析了24例ICIs诱发的自身免疫性糖尿病,50%(11/22)的患者存在自身抗体阳性,出现临床表现的平均时间是在起始治疗后的8.5周(1周～12个月),75%(18/24)的患者以DKA起病,所有患者糖化血红蛋白均有升高,10例患者C肽水平明显降低或检测不出,提示胰岛B细胞功能衰竭速度较快[12]。而罗说明等[13]的单中心研究显示,10例免疫检查点抑制剂相关1型糖尿病患者,其中FTIDM患者7例,胰岛自身抗体阴性者9例,从首次ICIs治疗开始至发现血糖升高的时间为92～571 d,中位发病时间为 296 d。王秀丽等[14]对替雷利珠单抗相关药物不良反应文献分析结果显示,56.25%的病例ADR发生在4个用药周期后,ADR发生时间最短为患者首次用药后7 d,最长发生在患者用药13个周期后。Yaura等[15]报道了1例停止免疫检查点抑制剂约半年后发生FT1DM,且该患者无遗传及相关易感基因。

一项纳入136例免疫相关糖尿病患者的研究显示,FT1DM患者占ICIs相关糖尿病患者的58.8%(80/136),且发病年龄和血糖水平均高于ICIs相关糖尿病患者,FT1DM的发生与胰岛自身抗体水平和民族血统显著关联[16]。抗体阳性FT1DM组ICIs治疗开始后的发病时间少于抗体阴性FT1DM组。高加索人种的FT1DM发病快于亚洲人种,病情严重程度高于亚洲人种,且高加索人种的胰岛自身抗体阳性率高于亚洲人种[15]。Stamatouli等[17]的回顾性研究显示,ICIs相关糖尿病可能与FT1DM相关抗体阳性和高危人类白细胞抗原(HLA)1型糖尿病风险基因(如DR4-DQ8和DR3-DQ2)有关,40%(10/25)的ICIs相关糖尿病患者可检测出自身抗体,76%(16/21)患者HLA基因型为 HLA-DR4。Akturk等[18]对ICIs诱导1型糖尿病的Meta分析显示,71%的病例在首次接受抗PD1/PD-L1治疗后3个月内发展为1型糖尿病,大多数表现为DKA,发生1型糖尿病的中位时间为49(5～448)d,所有病例均为胰岛素缺乏,需要永久性外源性胰岛素治疗。一半的病例在就诊时有1型糖尿病相关抗体,与没有抗体的人相比,有抗体的人发病更快,DKA的发生率更高。由此可见,没有糖尿病相关自身抗体不能排除FT1DM的发生,但在这种情况下,发病会比自身抗体阳性的病例慢,具体发病时间为起始治疗后7～571 d,停用半年后仍有可能发生,多数病例以酮症酸中毒起病,本例患者未进行HLA 基因型检测。

2.3 替雷利珠单抗致FT1DM的处理措施 FT1DM最常见的表现形式为DKA。DKA是一种以高血糖、高血酮和代谢性酸中毒为主要表现的临床综合征,高血糖、高血酮使血浆胶体渗透压增高,引起渗透性利尿,机体脱水情况更严重。因此,早期快速、有效的液体复苏是纠正代谢紊乱及预防全身并发症的关键[19],积极控制血糖、治疗原发疾病更重要。对于发生ICIs相关糖尿病的患者,根据《NCCN免疫治疗相关毒性管理指南》[20]及《免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》[21],未推荐使用糖皮质激素治疗,需暂停ICIs治疗并行DKA管理,在内分泌专家指导下使用胰岛素。本例患者经过液体复苏、纠正代谢紊乱、控制血糖,临床症状缓解,出院后继续胰岛素治疗并定期门诊就诊,就诊时间内血糖控制稳定。

3 小结

FT1DM 是T1DM的一种亚型,以起病急骤、进展快速及胰岛B细胞功能迅速衰竭为基本特征[22],通常表现为胰岛素缺乏和危及生命的糖尿病酮症酸中毒。替雷利珠单抗致FT1DM很罕见,但是多以酮症酸中毒起病,发病急、病情复杂,可能会危及生命,应引起足够重视。随着替雷利珠单抗新适应证尿路上皮癌的获批,临床应用也将越来越广泛,鉴于免疫检查点抑制剂上市时间较短,临床应用经验不足,不良反应资料较少,且FT1DM可能发生在多个周期甚至停药一段时间后,应用期间临床医生和临床药师应关注其临床表现并强化血糖监测,及时处理高血糖,做好用药随访,特别要做好患者出院后糖尿病酮症酸中毒的早期识别指导,确保患者用药安全。