替雷利珠单抗治疗尿路上皮癌发生的不良反应及其危险因素分析

郗有丽,黄 宇,韩 舟*,周 杰

0 引言

替雷利珠单抗(Tislelizumab)是一种人类程序性死亡受体-1(PD-1)单克隆IgG4抗体[1],也是一款国内自主研发的PD-1单克隆抗体。其可结合和阻断活化免疫细胞(包括T淋巴细胞)上表达的PD-1受体,从而减弱抗肿瘤免疫反应[2]。替雷利珠单抗于2020年被批准用于治疗晚期或转移性尿路上皮癌。在此之前,转移性尿路上皮癌通常是用细胞毒性药物治疗,其副作用较大,不良反应较多,而替雷利珠单抗的出现在一定程度上提高了肿瘤患者的治疗效果,延长了患者的生存时间,提高了生活质量[3]。但由于临床试验中研究者对入组患者设定严格标准,收集的不良反应有限,目前对于替雷利珠单抗在真实世界中不良反应的研究也较少,仍需重点关注其在实际使用过程中的不良反应。本文通过回顾性研究,分析替雷利珠单抗在尿路上皮癌患者的不良反应种类、特点及影响因素等,为患者安全用药保驾护航。

1 资料与方法

1.1 患者资料获取 利用HIS系统收集南京鼓楼医院泌尿外科自2021年4月至2023年4月收治的使用替雷利珠单抗的尿路上皮癌患者,分析其不良反应的发生情况。入选标准:①18～88岁;②经组织学或细胞学检查确诊的局部晚期或转移性尿路上皮癌;③使用替雷利珠单抗进行尿路上皮癌治疗(200 mg,静脉滴注,每3周给药1次);④既往接受过一线系统性化疗;⑤美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)体能状态(Performance status,PS)评分≤1分;⑥至少有1个可测量的靶病灶。排除标准:①混有除尿路上皮癌以外其他类型的膀胱癌以及其他恶性肿瘤病史;②病历资料不完整;③曾接受过其他类型的PD-1或PD-L1药物进行治疗;④患有严重的心血管基础疾病;⑤患有活动性自身免疫性疾病或存在自身免疫性疾病病史且可能复发的患者;⑥排除因其他化疗药物引起的严重不良反应。

共收集到103例符合入组标准的病例,详细了解入组患者基本情况,包括入院原因、既往疾病史、既往用药史、家族史、过敏史、生活饮食习惯等。尤其注意患者的药物食物过敏史、既往疾病史以及用药史。监测不良反应事件发生情况,包括不良反应发生例数、不良反应发生类型及严重程度,并从临床药师的角度为医生提供不良反应治疗方案,密切监测患者情况变化,记录其不良反应纠正效果。

1.2 不良反应事件判定标准 根据不良反应事件常用术语评定标准(CTCAE),将替雷利珠单抗相关的不良反应事件进行分类、分级(按严重程度)。1级(轻度):无症状或者轻度症状;仅在临床或诊断检查时观察到;无需治疗。2级(中度,轻微):需要局部或者非侵入性治疗;年龄相关的工具性日常生活活动受限。3级(重度):医学重大但不会立即危及生命;需要住院或延长住院时间;致残;限制自我护理。4级(危及生命的后果):需要紧急治疗。5级:与不良反应事件有关的死亡。对不良反应与替雷利珠单抗的关联性作出评价,分为肯定、很可能、可能、可能无关、待评价及无法评价 6个级别,其中肯定、很可能及可能判定为与替雷利珠单抗相关。

1.3 数据处理 采用 SPSS 25.0 统计学软件对数据做处理分析,计数资料以例(%)表示,组间比较采用χ2检验。替雷利珠单抗治疗尿路上皮癌患者发生不良反应的影响因素采用 Logistic 回归分析。P<0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者基本情况 103例患者年龄29～88岁,平均年龄63.5岁,患者年龄集中在50～79岁。男性74例(71.8%),女性29例(28.2%),男性患者与女性患者的平均年龄差异无统计学意义(t=0.169,P=0.866)。详见表1。

表1 患者年龄、性别分布

2.2 患者合并基础疾病情况 高血压病、糖尿病等老年慢性基础疾病患者,由于既往用药较多,免疫功能较弱,抗肿瘤治疗后,更易发生不良反应。本研究103例患者,合并高血压47例(45.63%),合并糖尿病15例(14.56%),同时患有糖尿病与高血压11例(10.68%)。

2.3 患者原发癌症种类分布 103例患者中,肾盂癌42例(40.77%)、膀胱癌34例(33.01%)、输尿管癌20例(19.42%),其他癌症患者7例(6.80%),见表2。

表2 患者癌症种类、性别分布

2.4 替雷利珠单抗不良反应发生的类型及发生率 共有40 例(38.83%)患者发生替雷利珠单抗相关不良反应,共51例次,大部分为1级或2级(88.24%),3级以上不良反应为6例次(11.76%),不良反应包括色素沉着、口腔黏膜炎、甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、肺炎、心肌炎、疱疹、黄疸、皮疹、肝功能受损。根据不良事件常用术语评定标准(CTCAE),根据严重程度进行分类,不良反应发生率最高的是甲状腺功能减退(21.35%),其次为皮疹(9.71%),见表3。

表3 不良反应发生的类型及发生率

2.5 替雷利珠单抗不良反应的单因素分析 分析年龄、性别、肿瘤原发位置等因素是否是患者应用替雷利珠单抗出现不良反应的主要因素。结果表明,肿瘤治疗的联合用药与替雷利珠单抗不良反应相关(P<0.05)。见表4。

表4 患者不良反应发生的单因素分析

2.6 联合抗肿瘤药物使用情况 在使用替雷利珠单抗抗肿瘤治疗时,共50例患者使用其他抗肿瘤相关药,其中吉西他滨和顺铂联合抗肿瘤30例;其他为恶性肿瘤辅助治疗的香菇多糖12例和止吐药盐酸帕洛诺司琼8例,见表5。对替雷利珠单抗不良反应进行Logistic回归分析,发现与联合用药患者相比,单用替雷利珠单抗治疗的患者发生不良反应风险降低 (OR=0.338,95%CI:0.147～0.776)。

表5 联合抗肿瘤相关用药患者药物使用情况

3 讨论

本研究共有103例患者入组,有40例患者发生10种不同的不良反应,共51次。其中大多数反应较轻微(<3级),占所有不良反应的88.24%。患者的年龄跨度较大,涉及青年、中年、老年。分析发现,替雷利珠单抗的不良反应与患者年龄、性别、原发肿瘤位置、ECOG评分、是否有糖尿病、高血压、是否放疗等情况无显著关联,但与是否合并用药有关。此外,在本研究所出现的不良反应中,甲状腺功能减退的发生率最高。

在尿路上皮癌的治疗过程中,大多数患者都会面临着联合用药的问题,本研究中,相比单用替雷利珠单抗患者,联合使用其他抗肿瘤相关用药的患者可能更易发生不良反应,表明在使用替雷利珠单抗治疗尿路上皮癌时,应更加注意联合用药患者的药物不良反应。但是由于本研究是一项单中心、单臂、非随机化研究,纳入的病例数量有限,存在一定的局限性,可能无法全面反映替雷利珠单抗治疗尿路上皮癌所出现的不良反应与其相关因素的关系。

在应用抗 PD-1/PD-L1 (程序性死亡受体配体1)治疗的患者中,甲状腺功能减退是最常见的不良反应(3.9%～8.5%),其中有 30%～40%表现为破坏性甲状腺炎[4-5]。抗PD-1/PD-L1介导的甲状腺功能异常有多种表现,从甲状腺毒症到甲状腺功能减退,从亚临床到显性,甚至甲状腺毒性危象。目前研究显示,甲状腺相关的不良反应主要涉及甲状腺功能减退及甲状腺功能亢进,大多数甲状腺相关的不良反应无症状,表现为与甲状腺炎相关的轻度甲状腺毒症或原发性甲状腺功能减退症,自身免疫性甲状腺疾病相关的甲状腺毒症(Graves病)发生在少数患者中[6]。甲状腺功能障碍主要是甲状腺功能亢进与甲状腺功能减退2种症状。一项大型的Meta分析显示,PD-1抑制剂造成的甲状腺功能减退的发生率为6.6%,而甲状腺功能亢进的发生率为2.9%[7]。有一项研究表明,约5.5%的患者曾出现甲状腺功能亢进,但继续治疗后,大部分患者转变为甲状腺功能减退,少部分患者甲状腺功能恢复正常[8-9]。PD-1/PD-L1介导的甲状腺损伤发生率存在差异,本研究中相关甲状腺功能障碍发生率为26.2%。

PD-1抑制剂引起甲状腺功能障碍的具体机制,其可能与PD-1抑制剂的作用机制有关。PD-1/PD-L1通路同时调节外周组织和肿瘤微环境中的炎症反应,并在免疫反应的下游被激活,这种甲状腺的炎症会引起受影响器官和下游靶器官的功能障碍[10]。而另一项研究表明,PD-1/PD-L1通路是一种外周耐受机制,在一般情况下,PD-L1可以阻止自身反应性的T细胞识别甲状腺组织,但是在PD-1抑制剂治疗的患者体内这种机制被抑制,所以会触发甲状腺的自身免疫。这种情况在抗TPO或抗TG阳性的患者中更为常见,可能是甲状腺自身免疫进展缓慢的原因之一[10-11]。另有研究显示,PD-1抑制剂参与细胞因子活化,在使用PD-1抑制剂治疗后的患者体内,辅助性T淋巴细胞(Th1/Th2)和调节性T细胞(Treg)激活,使细胞因子活化分泌,从而参与甲状腺自身免疫[12]。替雷利珠单抗引起甲状腺功能低下的机制尚不明确。有研究对5例甲状腺癌患者的癌旁正常甲状腺组织进行 PD-L1和 PD-L2 mRNA 检测,发现二者均呈高表达,提示甲状腺可能是细胞毒性T细胞的攻击目标[13]。使用 PD-1 抑制剂可能干扰这些组织器官免疫系统的自我保护作用,诱发自身免疫反应[14]。

替雷利珠单抗联合吉西他滨和顺铂化疗可以有效增加晚期转移性膀胱癌的疗效及患者的生存时间[15]。吉西他滨作为晚期尿路上皮癌化疗敏感药物之一,具有细胞周期特异性,主要作用于S期,约 20% 患者使用吉西他滨后出现皮疹,多在第1次使用吉西他滨后 2～3 d出现红色斑丘疹。另有研究显示,替雷利珠单抗联合吉西他滨和顺铂治疗晚期肺鳞癌时,其不良反应主要有红细胞减少、血小板减少、肝肾损伤、胃肠道反应、皮疹[16]。替雷利珠单抗联合吉西他滨和顺铂治疗晚期膀胱癌时,不良反应主要有恶心、白细胞计数降低、免疫相关性皮疹、免疫相关性甲状腺功能减退[15]。这些研究与本研究中发生较多的不良反应为甲状腺功能减退(21.35%)、皮疹(9.71%)结论一致,因此临床在联合用药时,仍应注意风险防范,加强监测。

替雷利珠单抗获批上市时间较短,目前对于替雷利珠单抗在真实世界中不良反应的研究也较少,现在可查阅的中文文献资料尚不完善,大多数为文献回顾或小样本回顾分析[17-20]。因此,本研究的工作重心为对替雷利珠单抗的不良反应进行回顾性研究,有助于临床医生与药师掌握替雷利珠单抗不良反应的影响因素,从而采取相应措施,减少不良反应的发生。