AMME chromosomal region gene 1基因变异矮小相关综合征一例及文献复习

王小红，杨海花，高静，陈永兴，卫海燕

［ 郑州大学附属儿童医院（河南省儿童医院郑州儿童医院）内分泌遗传代谢科，河南 郑州 450000 ］

Alport 综合征、智力缺陷、面中部发育不全和椭圆形红细胞增生症（Alport syndrome，mental retardation，midface hypoplasia，and elliptocytosis，AMME）是一种与Xq22.3q23 区域微缺失相关的连续基因综合征［1-5］，AMME 染色体区域基因1（AMME chromosomal region gene 1,AMMECR1）是AMME 关键区域基因之一［6］。国外学者报道AMMECR1基因变异可引起发育延迟/智力缺陷、中面发育不全、耳聋、矮身材和椭圆形红细胞增多症等AMME 综合征大多数临床特征，不发生Alport 综合征［7-9］。目前，国内鲜见该病报道。本文报道了1 例AMMECR1基因新变异患儿的临床表现及基因特点，并通过复习相关文献归纳总结其特征。

1 病例介绍

1.1 研究对象

患儿，男，2 岁8 个月，主因“生长发育迟缓2 年”于2021 年5 月25 日入院。8 个月后出现生长迟缓，出生身长49 cm（-0.8 SD），出生体重3.3 kg（0.0 SD），1 月龄身长56 cm（0.7 SD），体重4.1 kg（-0.2 SD），2 月龄身长56.5 cm（-1.0 SD），体重4.5 kg（-1.9 SD），3 月龄身长62 cm（0.1 SD），体重6.3 kg（-0.6 SD），8.5 月龄，身长66 cm（-2.0 SD），体重8 kg（-0.2 SD），13.5 月龄身长70.5 cm（-2.2 SD），体重9 kg（-1.3 SD）。平素挑食，食欲差，余无不适。患儿系G1P1，孕40 周顺产。生长发育史：2 个月会抬头，1 岁会独坐，1 岁6 个月会爬、会独站，1 岁7 个月会走。语言发育：目前会发叠音字。既往史、家族史无异常。父亲身高：165 cm，母亲身高：158 cm。入院查体：身长79.3 cm（-4.0 SD），体重9.5 kg（-3.0 SD），头围45 cm，体重指数（BMI）15.11 kg/m2，神志清，精神好，全身皮肤无黄染、皮疹及出血点，前额扁平，面部扁平，鼻梁低平，耳大，上唇薄，小下颌，心肺腹及神经系统查体无明显异常。阴茎长4 cm，双侧睾丸1 mL，阴毛Tanner 1 期。患儿生长发育曲线见图1。

图1 患儿生长曲线图

1.2 实验室检查

血常规：血红蛋白110 g/L，红细胞3.91×1012/L，血细胞比容35.1%，余正常。尿常规：比重1.010，酸碱度7.0。胰岛素样生长因子41.201 ng/mL（50～300 ng/mL），基础生长激素6.6 ng/mL，25 羟维生素D 42.5 ng/mL，甲状旁腺激素51 pg/mL，骨源性碱性磷酸酶250 U/L。肝肾功能、电解质、糖化血红蛋白、甲状腺功能、肾上腺功能、血氨基酸及酰基肉碱谱、尿有机酸分析：正常。心电图、心脏彩超、肝胆脾肾彩超、垂体MRI 无异常，听力筛查：正常。考虑患儿年龄偏小，家属拒绝X 线检查。在其父母知情同意并签署书面同意书，并经医院伦理审查委员会审查批准后（伦理号：2021-K-047），收集患儿及其父母外周血标本各2 mL，EDTA 抗凝，提取基因组DNA，构建基因组文库，进行全外显子基因测序，检出X 染色体上AMMECR1基因第2 外显子c.474C＞A：p（Y158X）半合变异，母亲携带无义变异c.474C＞A：p（Y158X），父亲为野生型（图2）。c.474C＞A 为新变异，经检索千人基因组、ESP6500 及dpSNP 数据库基因变异数据库和相关文献为未报道过的新变异。c.474C＞A 变异导致AMMECR1基因的第158 位密码子由编码酪氨酸变为终止密码子，该变异为无义变异，可能导致蛋白质功能缺失。该变异在正常人群数据库频率为未收录，HGMD 数据库无该位点的相关性报道，Clinvar 数据库无该位点的致病性分析。根据ACMG 指南，该变异初步判定为可能致病性变异（PVS1+PM2）。

图2 AMMECR1 基因测序结果

1.3 治疗及随访

入院后予饮食指导，建议合理喂养，保证每日蛋白质及总热量供应，保证充足睡眠，加强纵向运动，给予补充维生素D 滴剂800 U/d，补充碳酸钙D3颗粒3 g/d。同时建议应用生长激素，但患儿家属拒绝。患儿3 岁7 月龄复诊，智力及运动发育正常，会说词语，身高82.9 cm（-3.6 SD），体重11 kg（-2.8 SD）。血常规：血红蛋白120 g/L，红细胞4.07×1012/L，血细胞比容35.4%，余正常。尿常规：比重1.010，酸碱度6.5。胰岛素样生长因子42.55 ng/mL，25 羟维生素D 48.12 ng/mL，甲状旁腺激素46 pg/mL。尿钙肌酐比0.75（＜0.2），肾小管功能：尿液α1微球蛋白12.3 mg/L（＜5 mg/L）、尿液β 微球蛋白2 mg/L（＜0.3 mg/L）、尿-N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶10.2 U/L（＜12 U/L）。尿微量白蛋白8.1 mg/L。肝肾功能、血气分析、电解质、糖化血红蛋白、甲状腺功能、肾上腺功能：正常。心脏彩超、肝胆脾肾彩超及听力筛查正常。患儿骨龄、下肢骨骼片未见明显异常（图3）。

图3 患儿双下肢骨骼及骨龄片

2 讨论

染色体Xq22.3-Xq23 区域包括整个COL4A5基因及其延伸到端粒的邻近基因：GUCY2F、NXT2、KCNE1L、ACSL4、TMEM164、MIRM978、AMMECR1、SNORD96B、RGAG1、TDGF3、CHRDL1、PAK3和DCX［8］。该区域的缺失可能出现Alport 综合征，并伴有智力障碍、中面部发育不全和椭圆形红细胞增多症、发育迟缓、语言迟缓以及骨骼、心脏和眼睛的改变，表型的差异与基因缺失的位置和大小有关。

AMMECR1基因在AMME 复杂区间内，它定位于染色体Xq23［6］，全长246.13 kb，包含6 个外显子。AMMECR1基因的C 端区域高度保守，同源物出现在从细菌、古细菌到真核生物的物种中。AMMECR1结构域的高度保守表明其具有基本的细胞功能，可能是在转录、复制、修复或翻译机制中发挥作用［8-12］。编码蛋白含4 种亚型，长度分别为333、296、210、319 个氨基酸［13］。编码蛋白具有假定的核定位信号功能，被命名为AMMECR 核蛋白1［14］。目前AMMECR1基因编码蛋白功能尚不明确。ANDREOLETTI 等［8］研究显示，AMMECR1基因单点突变引起特异性蛋白功能障碍，导致面中部发育不全和椭圆形红细胞增多，导致早期语言发育迟缓、婴儿张力减退和听力损失，可能在畸形、肾钙质沉着和黏膜下腭裂中发挥作用。MOYSÉS-OLIVEIRA 等［9］研究AMMECR1基因敲除的斑马鱼与患者出现相似的临床表现，且表型的严重程度随基因敲除的程度而增加，提出AMMECR1基因失活与涉及生长、骨骼表型及心脏改变的新综合征相关。其基因突变患者一般在儿童早期发病，表型与AMME 综合征有重叠，但是无Alport 综合征表现。

分别以“AMMECR1gene”“Xq22.3-q23 deletion”为检索词，检索建库至2023 年6 月30 日为止万方、维普、中国知网CNKI 数据库相关文献，均未发现相关报道；再次以“AMMECR1gene”“Xq22.3-q23 deletion” 为检索词检索PubMed 数据库，从7 篇英文文献中获得涉及AMMECR1基因变异的临床病例20 例，来自13 个家系，男15 例（其中1 例为胎儿），女4 例，未知性别胎儿1 例。其中变异类型包含染色体平衡易位、基因缺失、点突变。因临床表型与基因缺失片段大小有关，故本文主要复习AMMECR1基因单位点突变。文献复习及本研究共报道7 例AMMECR1基因单位点突变，包含错义突变和无义突变，既往报道2 例c.G530A（p.G177D）错义突变，1 例c.502C＞T（p.Arg168Ter）无义突变，1 例c.429T＞A（p.Tyr143Ter）无义突变，2 例c.C133T（p.R45X）无义突变。所有患儿均为男孩，诊断年龄从11 个月至8 岁不等，其中7 例患儿存在身材矮小及发育迟缓，6 例存在早期婴儿肌张力减低及听力损失，5 例存在运动语言落后及面中部发育不全，4 例存在心脏改变（房缺、卵圆孔未闭、动脉导管未闭），3 例存在腭裂、骨骼改变及椭圆形红细胞增多症，2 例存在智力落后和肾钙质沉着症。本研究发现患儿存在X 染色体上AMMECR1基因第二外显子c.474C＞A（p.Y158X），无义突变。因过早引入终止密码子，导致无意义介导的mRNA衰变和/或蛋白质截断，从而影响蛋白功能。本例患儿表现出面中部发育不全，婴儿期肌张力减低，身材矮小，运动及语言发育迟缓，随访中出现肾小管功能受损，尿钙肌酐比增高。身材矮小是每个患儿都有的，而其他临床表现并不是每个患儿均具有，说明本病的临床异质性大。而本例患儿在随访中出现新的症状，提示本病需要长期随访观察。

目前该病的治疗主要为对症治疗。身高方面，未见AMMECR1基因单碱基突变患儿应用生长激素治疗的相关报道。文献复习共观察到3 例Xq22.3-q23 微缺失患儿运用生长激素治疗［7，9］，其中有2 例患儿对生长激素治疗有反应，1 例为女孩：46，X，t（X；9）（q23；q11.2）平衡易位，其对生长激素治疗有反应，但具体随访无相关资料，1 例为男孩，身高从4 岁时＜2.5 SD 到11 岁时130 cm（10th）；另1 例男孩无反应，但缺乏相关随访资料。本例患儿建议其予生长激素治疗，但家属拒绝。其余表型的改变应尽早实施干预，以便改善患儿后期生活质量，早期诊断可改善患儿预后。

综上所述，AMMECR1基因c.474C＞A（p.Y158X）半合变异是患儿的主要致病原因，基因测序结果为临床诊断及遗传咨询提供了依据。