Nature Biotechnology报道北京大学药学院夏青教授团队开创性应用tRNA-酶治疗无义突变罕见病的进展

2022年2月24日，国际生物技术权威期刊NatureBiotechnology发表题目为“tRNA therapeutics burst onto startup scene”的新闻评论，讲述了转运 RNA(transfer RNA，tRNA)疗法的全球研发历史及进展，其中包括北京大学药学院化学生物学系夏青教授开创性应用tRNA-酶治疗无义突变罕见病的进展[Restoration of dystrophin expression in mice by suppressing a nonsense mutation through the incorporation of unnatural amino acids. Nat Biomed Eng， 2022, 6(2)： 195-206]。

tRNA是一类小的非编码 RNA，在蛋白质合成过程中充当氨基酸运输载体的角色，负责将其输送至合成中的多肽链末端。tRNA是mRNA翻译为蛋白质的关键解码器。

无义突变是在某些情况下，基因突变会导致mRNA上引入提前终止密码子，使翻译过早终止，生成功能不全的蛋白质。通常情况下，无义突变比错义突变的危害性更高，因为它们会导致蛋白质表达的丧失。此外，截短的蛋白质很大程度上具有显性缺陷，从而导致严重的疾病表型。

约有超过11%的遗传疾病是因为提前终止密码子造成的，包括杜氏肌营养不良症、脊髓性肌萎缩、β-地中海贫血症、Hurler综合征、Usher综合征等，理论上可以通过抑制tRNA 的方式治疗所有由于“提前终止”原因造成的疾病。

tRNA疗法是利用工程化的tRNA/tRNA-aaRS，在致病基因的无义突变位点插入正确的氨基酸，从而纠正致病蛋白，实现疾病治疗的目的或部分恢复基因功能。

在该新闻评论中，夏青教授指出，这种无义突变抑制策略对于提前终止密码子引起的疾病是通用的，与其他类型的基因药物相比，tRNA 疗法具有独特的优势。夏青团队专注于研发工程化tRNA-酶来推进治疗肌营养不良症和无义突变引起的癌症。对于递送技术，夏青教授强调，因为tRNA本身很小，所以不会像其他疗法一样受限于载体的载荷。

目前该团队已经建立了从头设计工程化tRNA和tRNA-aaRS正交对的技术平台，以进一步提高无义突变疾病的治疗效果，降低其潜在的生物毒性。同时，该团队还积极推进tRNA/tRNA-aaRS疗法在肌营养不良疾病和无义突变癌症的临床前研究。

(北京大学药学院)