血液炎性与肝功能指标对ICP诊断及分娩方式预测的效能分析*

张苑艳,张玲玲,孔 琳,陈燕婷,黄启芸,唐丽春△

(广西壮族自治区妇幼保健院：1.产房;2.检验科,南宁 530002)

妊娠肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy,ICP)是一种发生在妊娠中期和晚期的妊娠特发性肝病,以皮肤瘙痒和血清总胆汁酸(total bile acid,TBA)水平升高为主要特征[1]。流行病学调查显示,ICP的全球发病率为0.2%～25.0%,我国发病率为2.3%～6.0%[2]。ICP患者产后临床症状可迅速消失,但在随后的妊娠中其复发风险很高。此外,ICP与围产期并发症发生风险增加有关,可能导致早产、呼吸系统疾病,甚至死产[3]。因此,ICP的早期诊断对于快速准确筛查高危人群及改善母婴结局的治疗管理至关重要。

中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil-lymphocyte ratio,NLR)是基于全血细胞计数值的炎性指标,近年来在炎性疾病的诊断和预后中受到越来越多的关注,并广泛用于预测心血管疾病、肿瘤分期等[4-6]。胆汁酸、AST、前白蛋白(prealbumin,PA)、清蛋白(albumin,ALB)和胆碱酯酶(choline esterase,CHE)等由肝细胞合成分泌,常作为肝细胞损伤的实验室指标广泛应用于临床实践中[7]。ICP的病因尚不清楚,但疾病发展和严重程度可能受遗传、环境和激素多因素影响[8]。胆汁酸水平升高可诱导肝细胞产生炎症反应,以促进血液中中性粒细胞、淋巴细胞和巨噬细胞的渗透。据报道,炎症反应在ICP中发挥了重要作用,ICP产妇炎症相关细胞因子如高敏C反应蛋白、白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α水平明显高于健康孕妇[9-10]。故本研究拟探讨常规血液炎性指标联合肝功能指标诊断ICP的临床意义,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究经广西壮族自治区妇幼保健院伦理委员会批准(桂妇保院医文伦快审[2023]7-2号),所有研究对象均知情并签署同意书。纳入标准：(1)首次被诊断为ICP的单胎初产妇,诊断标准参照《妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南(2015)》[11];(2)未接受ICP相关治疗;(3)一般临床资料齐全。排除标准：(1)临床资料不全者;(2)多胎妊娠者;(3)经产妇;(4)体外受精助孕者;(5)母儿罹患肝炎、心血管疾病、糖尿病、肾脏疾病、血液病、恶性肿瘤或曾接受可能干扰血液炎性指标治疗者。按照纳入排除标准,于2021年1月至2022年12月纳入251例确诊ICP初产妇(ICP组),另选取同期于本院住院的200例健康孕妇作为对照组。ICP患者进一步根据ICP严重程度分为轻度ICP组(n=204)和重度ICP组(n=47),根据分娩方式分为顺产组(n=113)与剖宫产组(n=138)。ICP严重程度诊断标准如下：(1)轻度,血清TBA 10～<40 μmol/L,临床症状以皮肤瘙痒为主,无明显其他症状;(2)重度,血清TBA≥40 μmol/L,临床症状表现为瘙痒严重,伴有多胎妊娠、妊娠期高血压疾病、复发性ICP、曾因ICP致围产儿死亡等其他情况。

1.2 方法

收集ICP患者和同期产检的健康孕妇静脉血,30 min内使用深圳迈瑞6800血液分析仪检测血常规参数。其中,WBC、Hb、PLT、中性粒细胞绝对计数和淋巴细胞绝对计数数据直接从血液分析仪获得,NLR通过中性粒细胞绝对计数/淋巴细胞绝对计数获得。血清总蛋白、ALB、ALT、γ-谷氨酰转移酶(γ-glutamyl transferase,GGT)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)、CHE、PA、TBA、AST等肝功能指标采用瑞士罗氏cobas8000全自动生化分析仪检测获取。

1.3 统计学处理

采用SPSS22.0软件进行统计分析,采用Graphpad Prism作图。使用Kolmogorov-Smirnov进行正态性验证,所有计量资料均呈非正态分布,采用M(Q1,Q3)表示,两组间比较采用Mann-WhitneyU检验。参数间的相关性分析使用Spearman相关。绘制受试者工作特征(ROC)曲线获得曲线下面积(AUC)及其95%CI。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 ICP组与对照组一般资料和实验室指标比较

ICP组TBA、AST、WBC、中性粒细胞绝对计数、NLR均高于对照组,总蛋白、ALB、GGT、ALP、CHE、PA、Hb、PLT均低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),见表1。

表1 ICP组与对照组一般资料和实验室指标比较[M(Q1,Q3)]

2.2 轻度与重度ICP组一般资料和实验室指标比较

重度ICP组WBC、NLR和TBA水平均高于轻度ICP组,而总蛋白和ALB水平均低于轻度ICP组,差异有统计学意义(P<0.05),见表2。

表2 轻度和重度ICP组一般资料和实验室指标比较[M(Q1,Q3)]

2.3 ICP患者NLR与AST及疾病严重程度的相关性

ICP患者NLR与AST水平(r=0.279,P<0.001)、ICP严重程度(r=0.139,P=0.028)均呈正相关,见图1。

A：NLR与AST水平的相关性分析;B：NLR与ICP严重程度的相关性分析(1.0：轻度;2.0：重度)。

2.4 NLR与AST单独或联合对ICP的诊断价值

NLR的AUC为0.813(95%CI：0.774～0.853),灵敏度为73.3%,特异度为76.0%;AST的AUC为0.766(95%CI：0.723～0.809),灵敏度为55.0%,特异度为90.0%;NLR+AST的AUC为0.882(95%CI：0.851～0.913),灵敏度为78.5%,特异度为84.0%,见图2。

图2 NLR与AST水平单独或联合诊断ICP的ROC曲线

2.5 ICP顺产与剖宫产组一般资料和实验室指标比较

顺产组总蛋白、ALB、CHE、PA及Hb水平均高于剖宫产组,差异有统计学意义(P<0.05),见表3。

表3 ICP顺产与剖宫产组一般资料和实验室指标比较[M(Q1,Q3)]

2.6 ICP顺产组各实验室指标相关性分析

ICP顺产患者CHE水平与总蛋白(r=0.256,P=0.006)、Hb水平(r=0.361,P<0.001)均呈正相关,PA水平与总蛋白(r=0.274,P=0.003)、ALB(r=0.262,P=0.005)、Hb水平(r=0.257,P=0.006)及NLR(r=0.186,P=0.049)均呈正相关。

2.7 CHE与PA单独或联合对ICP顺产的预测价值

CHE的AUC为0.694(95%CI：0.630～0.758),灵敏度为94.7%,特异度为38.7%;PA的AUC为0.708(95%CI：0.644～0.771),灵敏度为91.2%,特异度为48.2%;CHE+PA的AUC为0.727(95%CI：0.664～0.789),灵敏度为78.9%,特异度为62.8%,见图3。

图3 CHE与PA单独或联合预测ICP顺产的ROC曲线

3 讨 论

ICP是妊娠期最常见的肝脏疾病,其尚未完全明确的病因机制限制了ICP的治疗方案和临床管理[12],而ICP可能导致胎儿窘迫、围产期死亡、死产等不良胎儿结局的发生率增加[13-14]。ICP作用机制与胆汁酸的毒性作用相关,胆汁酸从肝脏到胆囊的运输恶化导致胆盐进入母体循环。高浓度胆汁酸导致胎盘绒毛膜血管氧化应激和缺氧,从而引起子宫心肌收缩力异常和绒毛膜静脉血管收缩[15]。这些与不良妊娠结局的发生密切相关。也有学者研究表明,胆汁酸通过对心肌细胞产生毒性从而导致胎儿心律失常引发猝死[16]。

目前,ICP的实验室诊断主要采用血清TBA[17]。然而,TBA的诊断效能也因测量方法、禁食状态、人群和妊娠时的胎龄出现较大差异。因此,筛选适当的临床指标作为ICP诊断的辅助手段至关重要[18]。NLR是宿主炎症的标志物[19]。本研究结果显示,ICP组与对照组WBC、PLT、NLR等炎性指标均有明显差异(P<0.05)。且值得注意的是,ICP患者NLR与ICP严重程度呈正相关,重度ICP患者表现出更高的NLR,这提示NLR可能对于ICP的诊断及评估疾病进展具有一定价值。OVADIA等[20]曾报道,ICP患者NLR明显升高,并且与胆汁酸水平和疾病严重程度呈正相关,这与本研究结论相符;但YAYLA ABIDE等[21]研究表明,轻、重度ICP患者WBC和NLR无明显差异,这可能与样本量和人群差异有关。

AST和ALT在临床上常作为反映肝细胞损伤的敏感指标。有报道显示,ALT水平越高,胎儿窘迫发生率越高,且ALT水平与早产呈正相关[22]。类似的,本研究发现ICP组AST水平明显高于对照组(P<0.05),且ROC曲线分析显示AST对ICP有较高的诊断价值,灵敏度为55.0%,特异度为90.0%。此外,ICP患者NLR与AST水平呈正相关,且二者联合诊断ICP的AUC达0.882,灵敏度为78.5%,特异度为84.0%。国内外也有研究指出,NLR联合其他实验室血液指标(如PLT、MPV和TBA等)可提高对ICP的鉴别诊断效能[18],但NLR联合AST在ICP诊断中的应用尚未见报道。以上结果提示实验室血液指标对ICP有一定的预测价值,对于TBA水平在临界值且缺乏临床特征表现的孕妇,NLR和AST单独或联合检测可能有助于ICP的诊断。目前的研究大多支持炎症介质参与了ICP的发生、发展,胆汁酸淤积可直接激活肝脏的炎症信号通路,促进炎症反应的发生和炎症因子的积累,进而导致肝损伤[23-24];此外,长期胆汁淤积可导致肠道菌群失调,加重机体的炎症反应,引起外周血炎症细胞(如淋巴细胞、中性粒细胞等)数量和形态发生改变,出现大量胶原沉积,呈现纤维化变性等[25-26],这可能均与本研究ICP患者NLR和AST升高有关。

大量研究表明ICP患者剖宫产率升高[27-28],而剖宫产分娩的胎儿发生呼吸窘迫综合征的风险增高[29]。因此,本研究根据分娩方式将ICP患者分为顺产组和剖宫产组做进一步分析。顺产组总蛋白、ALB、CHE、PA及Hb水平均明显高于剖宫产组(P<0.05)。CHE预测顺产的AUC为0.694,PA为0.708,二者联合为0.727,这提示CHE、PA单独或联合检测可能对临床预测ICP患者顺产具有潜在的指导意义。

本研究存在一定的局限性：(1)本研究为单中心研究且广西并非ICP高发地区,代表性不足可能使结果存在偏倚;(2)样本量小且缺乏动态评估(为回顾性研究),无法就NLR、AST等指标与ICP间的关系得出明确结论;(3)没有将NLR与C反应蛋白、红细胞沉降率等其他常规炎症指标进行比较,而这些指标可能有助于阐明ICP患者NLR升高的机制。因此,未来仍需要更大样本量的多中心、前瞻性研究来明确ICP患者实验室指标升高的机制。

综上所述,本项研究揭示了NLR和AST在ICP患者中的潜在价值,同时报道了CHE和PA可能对预测ICP患者的分娩方式具有一定的临床指导意义。对于缺乏典型ICP症状的患者,或许可联合多项血液指标辅助诊断及选择合适的分娩方式,减少并发症的发生。