加味当归芍药散治疗慢性盆腔炎疗效的Meta分析

谭萌,申佩佩,叶金鑫,杨倪焱,吴艳华

作者单位： 510632 广州市,暨南大学中医学院(谭萌、申佩佩、叶金鑫、杨倪焱)

510220 广州市红十字会医院(吴艳华)

慢性盆腔炎(CPID)是一种伤及女性内生殖器及其周围组织的慢性炎性反应性疾病,常表现为腹痛、白带异常、子宫抬举痛等症状,该病因病情顽固常反复发作而迁延难愈,严重时可导致女性不孕[1]。西医认为该病病因多为病原体感染生殖道,或因急性盆腔炎治疗不当或不彻底产生,目前临床上治疗以抗生素为主,虽疗效肯定,但也易产生耐药性及不良反应[2]。近年来,中医药在治疗CPID方面疗效好、安全可靠的优势逐渐突出,临床上常与其他治疗方式联用治疗CPID。

当归芍药散出自《金匮要略—妇人妊娠病脉证并治》,有养肝血、祛脾湿的功效,主要治疗由肝脾失调而引起的妇人腹痛诸症,临床可应用于痛经、月经不调、慢性盆腔炎、多囊卵巢综合征、卵巢囊肿及妊娠腹痛等疾病[3]。本研究采用Meta分析法,通过对加味当归芍药散治疗CPID的临床随机对照试验(RCTs)进行全面系统评价,为临床应用提供可靠的循证依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索 计算机检索数据库包括中国知网(CNKI)、万方数据知识服务平台、维普网数据库、PubMed、Embase和Cochrane Library,以“当归芍药散”“慢性盆腔炎”“Danggui Shaoyao powder”“Chronic Pelvic Inflammatory Disease”为检索词,数据库检索时间为2010年1月—2021年12月。

1.2 文献选择标准

1.2.1 纳入标准:(1)研究类型:RCTs;(2)研究对象:患者符合《新编妇产科疾病诊疗学》中CPID的诊断标准,年龄、病程不限,且基线资料具有可比性;(3)干预措施:对照组采用CPID的其他治疗方法(包括西医抗生素治疗、中医针灸、中药熏洗、中药灌肠及物理治疗等),试验组在对照组治疗基础上加用中药加味当归芍药散口服;(4)结局指标:总有效率、痊愈率、不良反应、症状积分、炎性指标、免疫指标等。

1.2.2 排除标准:综述、个案、心得、基础研究、动物实验等文献;资料不全文献;重复文献;非RCTs文献。

1.3 文献筛选与数据提取 由2名研究员独立筛选文献和数据提取,然后进行逐一核对,意见不一致时协商解决或请第3位研究员进行判断。数据提取主要内容:研究基本信息、样本量、干预措施、疗程及结局指标等。

1.4 纳入文献的偏倚风险评估 采用Cochrane手册中偏倚风险评估标准对纳入文献进行质量评价[4]。

1.5 统计学方法 采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。研究间异质性分析采用χ2检验和I2检验进行判定,若P>0.01或I2≤50%,表明同质性较好,采用固定效应模型计算合并统计量;反之,则采用随机效应模型。计数资料采用相对危险度(OR)、计量资料采用标准化均数差(SMD)为效应分析统计量,并计算95%可信区间(CI)。发表偏倚采用漏斗图表示,若漏斗图两侧基本对称,表明不存在发表偏倚;反之说明可能存在偏倚。

2 结 果

2.1 文献检索结果 按照文献检索策略和资料收集方法,中文数据库共检索出197篇相关文献,其中CNKI 78篇、万方数据知识服务平台78篇、维普网数据库41篇。根据纳入、排除标准去除文献188篇,最终纳入9篇RCTs[5-13],具体筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献的基本特征 9篇文献[5-13]共纳入674例患者,其中试验组和对照组均为337例。9篇文献[5-13]报道了总有效率,7篇文献[5-8,10-12]报道了痊愈率,3篇文献[5,7-8]报道了不良反应,6篇文献[5,8-12]报道了症状积分,7篇文献[5-11]报道了炎性因子,3篇文献[5,7,10]报道了免疫因子,见表1。

表1 纳入文献的基本特征

2.3 纳入文献的偏倚风险评估 纳入的9篇文献RCTs中7篇[5-7,10-11,13]提及“随机”字样,有4篇文献[5-6,8,11]描述采用了随机数字表法,9篇均未提及分配方案隐藏、是否使用盲法,9项RCTs均未描述失败和退出案例,结果见图2。

图2 偏倚风险评估

2.4 Meta分析结果

2.4.1 总有效率:9项RCTs[5-13]共纳入CPID患者674例,试验组337例,对照组337例;其中试验组的总有效率为92.88%(313/337),对照组为71.51%(241/337),组间无明显异质性(P=0.97,I2=0%),采用固定效应模型分析,总体疗效合并值[OR=5.47,95%CI(3.36,8.90)],2组间差异有统计学意义(Z=6.84,P<0.000 01)。提示试验组的疗效优于对照组,见图3。

图3 对照组与试验组总有效率的Meta分析森林图

2.4.2 痊愈率:纳入研究中7项RCTs[5-8,10-12]进行了痊愈率的报道。其中试验组痊愈率为43.06%(124/288),对照组痊愈率为19.10%(55/288),2组间无明显差异性(P=0.16,I2=35%),采用固定效应模型分析,合并值检验[OR=3.26,95%CI(2.24,4.76)],结果显示差异有统计学意义(Z=6.13,P<0.000 01)。提示试验组痊愈率优于对照组,见图4。

图4 对照组与试验组痊愈率的Meta分析森林图

2.4.3 不良反应发生率:纳入研究中3项RCTs[5,7-8]

进行了不良反应报道。其中1项研究[5]报道了在治疗期间,试验组出现痛经1例、盆腔粘连1例、性生活疼痛2例,对照组出现痛经1例、盆腔粘连1例、性生活疼痛1例;1项研究[7]报道,试验组出现头晕3例、恶心4例、皮疹2例,对照组出现头晕3例、恶心2例、皮疹1例、食欲减退1例。试验组不良反应总发生率为10.57%(13/123),对照组为8.13%(10/123),2组间无明显差异性(P=0.63,I2=0%),故采用固定效应模型分析,合并值检验[OR=0.02,95%CI(-0.05,0.10)],差异无统计学意义(Z=0.66,P=0.51)。提示试验组与对照组不良反应比较差异不显著,见图5。

图5 对照组与试验组不良反应发生率的Meta分析森林图

2.4.4 症状积分:3项RCTs[5,8-12]报道了治疗前后症状积分的变化,通过治疗前后症状积分变化来研究(加味)当归芍药散治疗CPID的效果。经异质性检验,异质性较大(P=0.001,I2=85%),选择随机效应模型合并效应量分析数据[SMD=-1.05,95%CI(-1.82,-0.27),上下限包含0],整体效果检验,差异有统计学意义(Z=2.64,P=0.008)。说明试验组降低CPID患者临床症状积分方面较对照组有效,见图6。

图6 对照组与试验组症状积分的Meta分析森林图

2.4.5 炎性因子

2.4.5.1 白介素-4(IL-4):4项RCTs[8-11]报道了治疗前后炎性因子IL-4水平变化,通过治疗前后IL-4水平变化研究加味当归芍药散治疗CPID的效果。经异质性检验, 异质性较大(P<0.000 01,I2=96%),选择随机效应模型合并效应量分析数据[SMD=0.79,95%CI(-0.79,2.38)],整体效果检验,差异无统计学意义(Z=0.98,P=0.33)。不能证明加味当归芍药散联合其他治疗方式在升高CPID患者的IL-4水平方面有优势,见图7。

图7 对照组与试验组IL-4的Meta分析森林图

2.4.5.2 白介素-10(IL-10):4项RCTs[5,7-8,11]报道了治疗前后炎性因子IL-10水平变化,通过治疗前后IL-10水平变化研究加味当归芍药散治疗CPID的效果。经异质性检验,异质性较大(P=0.003,I2=79%),选择随机效应模型合并效应量分析数据[SMD=1.46,95%CI(0.87,2.05)],整体效果检验,差异有统计学意义(Z=4.85,P<0.000 01)。说明试验组在升高CPID患者的IL-10水平方面较对照组有效,见图8。

图8 对照组与试验组IL-10的Meta分析森林图

2.4.5.3 肿瘤坏死因子-α(TNF-α):4项RCTs[7-10]报道了治疗前后炎性因子TNF-α水平变化,通过治疗前后TNF-α水平变化研究加味当归芍药散治疗CPID的效果。经异质性检验,异质性较大(P<0.000 01,I2=96%),选择随机效应模型合并效应量分析数据[SMD=-1.77,95%CI(-3.11,-0.48)],整体效果检验,差异有统计学意义(Z=2.59,P=0.01)。说明试验组在降低CPID患者的TNF-α水平方面较对照组有效,见图9。

图9 对照组与试验组TNF-α的Meta分析森林图

2.4.6 免疫指标:3项RCTs[5,7,10]报道了治疗前后免疫因子CD4+、CD8+及CD4+/CD8+变化。分别对这三项指标进行Meta分析。

2.4.6.1 CD4+:通过治疗前后CD4+变化研究加味当归芍药散治疗CPID的效果。经异质性检验,异质性较大(P<0.000 01,I2=94%),选择随机效应模型合并效应量分析数据[SMD=1.44,95%CI(0.39,2.50),上下限包含0],整体效果检验,差异有统计学意义(P=2.68,P=0.007)。说明试验组在提高CPID患者的CD4+方面优于对照组,见图10。

图10 对照组与试验组CD4+的Meta分析森林图

2.4.6.2 CD8+:通过治疗前后CD8+变化研究加味当归芍药散治疗CPID的效果。经异质性检验,异质性较大(P<0.000 01,I2=94%),选择随机效应模型合并效应量分析数据[SMD=-1.61,95%CI(-2.71,-0.51)],整体效果检验,差异有统计学意义(Z=2.88,P=0.004)。说明试验组在降低CPID患者的CD8+方面较对照组有效,见图11。

图11 对照组与试验组CD8+的Meta分析森林图

2.4.6.3 CD4+/CD8+:通过治疗前后CD4+/CD8+变化研究加味当归芍药散治疗CPID的效果。经异质性检验较大(P=0.002,I2=83%),选择随机效应模型合并效应量分析数据[SMD=1.58,95%CI(0.92,2.24)],整体效果检验,差异有统计学意义(Z=4.70,P<0.000 01)。说明试验组在提高CPID患者的CD4+/CD8+方面较对照组有效,见图12。

图12 对照组与试验组CD4+/CD8+的Meta分析森林图

2.4.7 发表偏倚:通过对加味当归芍药散治疗CPID的总有效率的漏斗图进行分析,图像非对称性,提示存在发表偏倚,见图13。

图13 总有效率的漏斗图

3 讨 论

CPID,中医学归属“痛经”“带下病”“月经不调”等范畴,随着中医药的逐年发展,运用中医辨证论治的特点治疗CPID,常获得良好的疗效。现代中医学认为,CPID的病因主要涉及虚实两方面,虚者冲任虚衰,气血亏虚,胞脉失养,不荣则痛;实者冲任阻滞,瘀血、痰湿、湿热阻塞胞脉,不通则痛,虚实两方面常互相影响[14]。当归芍药散的组成为当归、芍药、川芎、茯苓、白术、泽泻,其中当归养血活血,芍药缓中止痛,川芎行气活血,茯苓渗湿健脾,白术健脾益气利水,泽泻利水渗湿泄热,以上药物合用则补益气血、疏肝活血、健脾利水,共奏调和肝脾的功效。

现代药理学研究显示,山奈酚、β-谷甾醇可作为当归芍药散治疗CPID发挥作用的核心成分[15];山奈酚通过抑制炎性递质释放(如IL-6、TNF-α)发挥抗炎作用[16];β-谷甾醇通过增强机体氧自由基清除力而抑制TNF-α的聚集和释放[17]。现代医学研究显示,当归芍药散能够调控下丘脑—垂体—卵巢轴对子宫、免疫、血液等多方面进行平衡调节。刘辉等[18]研究发现,经当归芍药散治疗后,高泌乳素血症患者可明显增加自然杀伤细胞(NK)、T淋巴细胞亚群(CD3+,CD4+,CD8+)活性而改善免疫功能。动物实验研究发现,当归芍药散可改善炎性反应环境,通过调节Th、Tc细胞及白介素(IL)、TNF-α等免疫因子,以达到治疗盆腔炎的目的[19-20]。相关报道当归芍药散可有效抑制CPID大鼠机体局部炎性因子,进而调节免疫[21]。

文章Meta分析中,加味当归芍药散治疗CPID在总有效率和痊愈率方面优于对照组,同时还可有效降低临床症状积分,改善症状,减轻疼痛,提高生活质量。炎性因子方面,IL-4和IL-10作为抗炎因子,在经加味当归芍药散治疗后,IL-4和IL-10水平明显上升,促炎因子TNF-α水平明显降低,与TNF-α作为当归芍药散治疗CPID的核心作用点相呼应[15]。但本研究无法证明在提高IL-4水平方面,试验组较对照组更有效,究其原因可能在于1项研究中试验误差[10]。以上结果提示加味当归芍药散可通过调控IL-4、IL-10、TNF-α等因子水平,改善Th1/Th2细胞的免疫平衡,也可提高CD4+、CD4+/CD8+,降低CD8+,促使免疫功能恢复,减轻临床症状。

综上所述,加味当归芍药散治疗CPID效果明确。然而,Meta分析本身具有一定的局限性。本研究中,仅3篇文献提到了不良反应,1篇文献[8]报道了复发率,而不良反应和复发率需要更多高质量、大样本的数据证实;此外,关于纳入研究的数量较少,也会影响Meta分析结果的稳定性。故本研究仍需更多大样本、高质量研究予以证实。

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