母体微量元素状态与妊娠期糖尿病的关系

葛 静,贾晓宙,段思琪,匡 敏

(湖南省妇幼保健院产科,长沙 410008)

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)是指在妊娠期间出现的葡萄糖不耐受[1]。该病与严重不良母体结局(如先兆子痫、高剖宫产率)以及有害的婴儿结局(如新生儿低血糖、婴儿呼吸窘迫综合征和巨大儿)的风险增加有关[2]。此外,患有GDM的孕妇与随后的母体2型糖尿病和其后代的葡萄糖代谢改变发生的风险升高有关[2]。微量元素的稳态失衡是导致糖尿病发展的机制之一[3]。以前的流行病学数据已经证明铜(Cu)、锌(Zn)和铁(Fe)与胰岛素敏感性和抵抗力之间存在关联[4]。最近的流行病学研究[5]发现,钙(Ca)、镁(Mg)和Zn与GDM的风险相关。有研究[6]表明,妊娠早期微量元素水平的个体变化可能与异常的血糖状态有关,并对糖尿病产生影响。然而,鲜有研究考虑这些微量元素对妊娠期葡萄糖水平的影响。因此,本研究评估了孕妇血浆中6种微量元素[Zn、Ca、Fe、Cu、Mg和硒(Se)]水平与GDM发生风险和血糖水平之间的关系。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2019年10月至2021年10月在湖南省妇幼保健院接受第一次产前检查的孕妇参加队列研究。纳入标准包括:1)计划在本院分娩的当地居民;2)愿意接受面谈;3)同意在常规产前检查期间提供血液样本;4)单胎活产。排除标准包括:1)孕前糖尿病患者;2)有心脏或肾脏疾病家族史;3)高血压者;4)口服葡萄糖耐量试验(OGTT)数据缺失者。共有1615例孕妇符合纳入标准且签署书面同意书,其中排除225例。根据妊娠24～28周时测定的75 g OGTT血糖水平诊断GDM,共有61例孕妇被诊断患有GDM,归为GDM组。依据GDM孕妇的一般资料(婴儿性别和孕妇年龄),从健康参与者中随机选择对照61例,归为对照组。

GDM的诊断标准参照2011年美国糖尿病协会发布的建议[7]:空腹血糖≥5.1 mmol·L-1,或餐后1小时血糖(1 h-PBG)≥10.0 mmol·L-1,或2 h-PBG≥8.5 mmol·L-1。

1.2 血浆样本采集和微量元素测量

第一次产前检查中采集孕妇血样,储存于-80 ℃冰箱,直到使用Agilent 7700电感耦合等离子体质谱仪(ICP-MS,美国Agilent Technologies公司)检查微量元素水平。血浆样品在4 ℃下解冻,充分混匀后并以40 μL的等分体积转移到新试管中。用超纯水稀释样品(1：20),在40 ℃下超声处理15 min。随后,用1%丁醇、0.04% Triton和2%硝酸的混合物(1：1：1)酸化样品,涡旋混合,并在室温下消解过夜。所得溶液用于ICP-MS分析。每20个样品内插1 ng·mL-1标准溶液,以监测仪器的精密度,确保测量方差≤5%。人血浆参考样品(ClinChek Plasma Controls,上海谱析生物科技有限公司)用于监测分析结果的准确性和一致性。

根据对照组血浆微量元素浓度的中位水平把2组孕妇分为低水平和高水平。

1.3 临床信息采集

分娩后3 d内,由研究护士在医院内与产妇进行面对面访谈,使用标准化和结构化的问卷收集有关后者社会人口学特征和怀孕期间生活方式的信息。从孕妇医疗记录中检索有关妊娠并发症(如妊娠期高血压疾病)和当前分娩的信息(如产次、婴儿性别和胎龄)。胎龄定义为最后一次正常月经期的第一天到分娩日之间的周数。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 2组临床资料比较

2组母体特征(怀孕年龄、教育水平和被动吸烟情况)比较差异无统计学意义(均P>0.05)。2组孕前BMI、胎次、家庭收入、胎龄和75 g OGTT血糖水平均存在显著差异(均P<0.01)。见表1。

表1 2组临床资料比较

2.2 2组微量元素血浆浓度比较

GDM组和对照组血浆中6种微量元素水平的中位数和IQR见表2。GDM组中Fe和Cu的血浆水平显著高于对照组(均P<0.01),而Zn、Ca和Se的血浆水平显著低于对照组(均P<0.01)。见表2。

表2 2组微量元素血浆浓度比较 [M(P25,P75)]

2.3 血浆微量元素水平与GDM风险

Mg和Se的血浆水平与GDM风险无关,Fe、Cu、Zn和Ca的血浆水平与GDM风险显著相关。血浆Fe和Cu水平的IQR增加与GDM风险的显著增加相关[OR=2.05(95%CI:1.63,2.58)和OR=1.53(95%CI:1.26,1.83)]。另一方面,血浆Zn(OR=0.54,95%CI:0.42,0.70)和Ca(OR=0.71,95%CI:0.55,0.88)的IQR增加与GDM风险显著降低相关。分层分析表明,相对于低水平,血浆Fe高水平(OR=4.56,95%CI:2.68,7.79)和Cu高水平(OR=2.48,95%CI:1.48,4.16)与GDM风险显著增加相关,而血浆Zn高水平(OR=0.29,95%CI:0.17,0.49)和Ca(OR=0.50,95%CI:0.30,0.83)与GDM风险显著降低相关。见表3。

表3 血浆微量元素浓度与GDM之间的关系

2.4 微量元素的血浆水平和血糖水平

OGTT血水平与Mg和Se的血浆水平之间无显著关联(P>0.05)。调整主要混杂因素后,血浆Zn水平与1 h-PBG(β=-0.16;95%CI:-0.11,-0.04)和2 h-PBG(β=-0.16;95%CI:-0.10,-0.04)血糖水平之间呈负相关(P<0.01)。血浆Ca水平和空腹血糖水平(调整后β=-0.11;95%CI:-0.23,-0.04)呈负相关(P<0.01)。血浆Fe水平与1 h-PBG(β=0.13;95%CI:0.04,0.17)和2 h-PBG水平(调整后β=0.09;95%CI:0.01,0.12)呈正相关(P<0.01或P<0.05)。见表4。

表4 血浆微量元素浓度和血糖水平的多元线性回归分析

3 讨论

较高的Fe水平可能引发氧化应激、β细胞毒性、胰岛素抵抗,最终导致GDM的风险增加[8]。在本研究中,调整了主要混杂因素后,与低血浆Fe水平相比,高血浆Fe水平的GDM风险为4.56。一项涉及3289名孕妇的出生队列研究[9]发现,相较于低血浆Fe水平[ln(Fe)<7.1 μg·L-1],中等血浆Fe水平[ln(Fe),7.1～7.7 μg·L-1](OR=1.35,95%CI:1.04,1.76)和高Fe水平[ln(Fe)>7.7 μg·L-1](OR=1.63,95%CI:1.16,2.28)均增加了GDM的风险。另一项研究[10]报道妊娠早期Fe蛋白水平与1 h-PBG(rho=0.21,P<0.05)和2 h-PBG(rho=0.43,P<0.001)显著相关,与本研究结论一致。因此,葡萄糖水平可能在Fe暴露诱导的GDM中发挥中介作用。

Cu和Zn是关键抗氧化酶的结构组分,例如谷胱甘肽过氧化物酶和超氧化物歧化酶,它们在氧化还原反应中起关键作用[4]。ZHANG等[3]报告GDM患者(n=46)的血浆Cu水平明显高于非GDM组(n=90),与本研究结果一致。然而,另有研究[11]观察到非GDM和GDM患者的血浆Cu浓度没有显著差异。早前的回顾性研究[12]表明,血浆Cu水平与GDM风险呈正相关,并且血浆Cu与空腹血糖水平、1 h-PBG和2 h-PBG水平呈正相关。一项横断面研究[13]报告称,3607名受试者的血浆Zn浓度每降低100 μg·L-1,2型糖尿病的发病率会增加1.12倍。本研究发现,血浆Zn水平的增加与GDM风险的降低显著相关。在调整相关变量后,与低血浆Zn水平相比,血浆Zn水平较高孕妇的GDM风险为0.29。然而,有研究[9]发现GDM与孕早期母体血浆Zn水平无关。越来越多的证据[14]支持高血糖和Cu、Zn代谢之间的关联。最近的报道[15]称,血浆Zn浓度与空腹血糖呈负相关,与本研究结果一致。综上所述,血浆Cu水平升高或Zn水平降低可能通过干扰胰岛素代谢和葡萄糖稳态来促进GDM的发展。

Ca稳态的改变与β细胞功能异常以及随后的葡萄糖稳态变化显著相关[4]。有研究[16]报道了胰岛素抵抗与胰岛素靶向组织内Ca水平之间的负相关,胰岛素抑制Ca的重吸收,从而降低血浆Ca水平。在一项横断面研究[17]中,血浆Ca水平与GDM的发生风险相关(OR=1.33,95%CI:1.06,1.66)。本研究数据亦显示,血浆Ca水平降低与GDM风险增加密切相关。

Mg稳态受损和胰岛素受体酪氨酸激酶活性降低将导致胰岛素抵抗和β细胞胰岛素分泌减少,这支持了Mg缺乏与2型糖尿病发病有关的假设[6]。ZHENG等[6]发现血浆Mg浓度与空腹血糖和PBG水平呈负相关,低Mg可能会增加2型糖尿病的发病风险。然而,本研究没有发现血浆Mg水平与GDM风险之间存在显著关联,这与MISHU等[12]的研究不一致,这可能是由于本研究样本中只有1%的GDM患者的血浆Mg水平低于正常范围。

Se作为Se蛋白的基本成分,在人体的抗氧化防御系统中发挥着重要作用[18]。关于Se和GDM之间关系的证据常常出现矛盾。有研究[18]报告称,GDM患者血浆Se水平低于非GDM孕妇,这与本研究结果一致。然而其他研究[19]发现,血浆Se水平与GDM之间没有显著关联,尤其是在妊娠早期。本研究没有发现血浆Se水平与孕妇GDM风险之间存在显著关联,但KONG等[18]研究发现,血浆Se水平与GDM风险呈负相关,尤其是在妊娠晚期。这可能是由于各研究样本的种族和时期差异等干扰因素造成的。

本研究检测的各种微量元素中,血浆中Zn、Ca、Fe和Cu水平与妊娠早期GDM的风险显著相关,并且Fe和Cu水平升高与血糖水平升高有关。未来需要更大样本量的前瞻性研究来阐明这些微量元素对母体葡萄糖代谢和GDM发展的潜在影响,以及各元素之间可能存在的协同作用。