卡瑞利珠单抗联合放化疗对中晚期食道癌患者免疫功能、肿瘤标志物及VEGF水平的影响

祁晓星,徐丹丹,习广晓

食道癌为常见的消化道恶性肿瘤之一,据统计[1-3],全球范围内食道癌每年新发病人数高达60万。且因其早期症状并不明显,多数患者发现时已进展至中晚期,错过最佳手术根治期,故多采用放化疗联合方案对患者进行治疗[4]。放化疗虽可抑制恶性肿瘤扩散、有效缓解病情、延长生存期限,但其不良反应明显、治疗依从性低,故而具有一定的局限性[5]。卡瑞利珠单抗是国产人源单克隆抗体,在胃癌、食管鳞状细胞癌等恶性肿瘤治疗中均表现出良好的治疗效果[6]。本研究以本院60例中晚期食道癌患者(advanced esophageal cancer,AEC)为研究对象,旨在观察卡瑞利珠单抗联合放化疗方案治疗AEC的疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取某院2020年10月—2022年3月收治的60例AEC患者为研究对象,采用随机数字表法分为研究组和参照组,各30例。研究组男18例,女12例;年龄48～75(59.81±4.53)岁;临床分期 Ⅲb期19例,Ⅳ期11例。参照组男17例,女13例;年龄47～74(59.53±4.88)岁;临床分期 Ⅲb期20例,Ⅳ期10例。2组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经我院医学伦理委员会审核批准。纳入标准：(1)符合《食管癌诊疗规范(2018年版)》[7]中相关诊疗标准;(2)首次以放、化疗形式进行抗癌治疗;(3)肿瘤未侵犯其他器官或发生转移;(4)Karnofsky功能状态评分>70分;(5)预计存活时间超过半年;(6)主要脏器功能无障碍;(7)患者自愿参与本研究,家属知情并签订同意书。排除标准：(1)对本治疗方案药物过敏者;(2)有消化道出血、穿孔征象者;(3)临床资料不完整者。

1.2 方法 2组患者均接受营养干预及常规治疗,包括补充甲氰咪胍、氨基酸、谷胱甘肽、维生素B6、维生素C等药物。

1.2.1 参照组 采用放化疗治疗。放疗：采用西门子加速器,选择15 mVX射线进行放疗,患者发病部位是食管下段的采用三野照射,中上段则采用二野照射,2 戈瑞/次,5次/周,持续治疗7周,放疗总剂量50 Gy。化疗：紫杉醇(广东星昊药业有限公司,国药准字H20084439,规格：30mg)(240 mg d1、d5)+顺铂(锦州九泰药业有限责任公司,国药准字H20033936,规格：30mg)(30 mg d1～d4),静脉滴注。

1.2.2 研究组 在参照组方案基础上行卡瑞利珠单抗(江苏恒瑞医药股份有限公司,批准文号S20190027,规格：200 mg)(200 mg d1)治疗,2周/次。

一个化疗周期为21天,2组均连续治疗3个周期。

1.3 疗效评估标准 根据治疗前后X线钡餐片、胸部CT改变进行评价,病灶收缩表示症状减轻,病灶增大则表示症状恶化。标准如下：疾病进展(PD)：病灶增大>20%或出现新的病灶;疾病稳定(SD)：病灶缩小<50%或增大≤20%;部分缓解(PR)：病灶缩小≥50%;完全缓解(CR)：病灶完全消失[8]。客观缓解率=(CR+PR)例数/总例数×100%。

1.4 观察指标 (1)临床疗效。(2)免疫功能指标。采集2组患者治疗前后外周静脉血5 mL,静置于肝素抗凝管中20 min,以离心半径8 cm,3 000 r/min离心10 min,取上层清液,冷藏于-20 ℃条件下待测,以流式细胞仪(默克生命科学-默克化工技术有限公司)测定NK细胞、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平。(3)肿瘤标志物水平。采集2组患者治疗前后空腹静脉血5 mL,常温静置30 min,以离心半径8 cm,3 000 r/min离心10 min,取上层清液,贮存-20 ℃冰箱备用;采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测细胞角蛋白19片段(Cyfra21-1)、鳞状细胞癌抗原(SCC-Ag)、血清癌胚抗原(CEA)水平。(4)血清钙结合蛋白S100A4(S100A4)、血管内皮细胞生长因子(VEGF)水平。取上述血清样本,以ELISA法测定。(5)不良反应发生率。比较2组患者白细胞减少、血小板减少、贫血、肝肾功能异常等不良反应发生率。

2 结果

2.1 2组患者临床疗效比较 研究组客观缓解率为40.00%,高于参照组的16.67%,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组患者临床疗效比较

2.2 2组患者治疗前后免疫功能指标比较 治疗后,研究组CD4+、CD4+/CD8+、NK高于参照组,CD8+低于参照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者治疗前后免疫功能指标比较

2.3 2组患者治疗前后肿瘤标志物水平比较 治疗后,研究组CEA、SCC-Ag、Cyfra21-1水平均低于参照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者治疗前后肿瘤标志物水平比较

2.4 2组患者治疗前后血清VEGF、S100A4水平比较 治疗后,研究组血清VEGF、S100A4水平均低于参照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组患者治疗前后血清VEGF、S100A4水平比较

2.5 2组患者不良反应发生率比较 研究组不良反应总发生率为70.00%,参照组为73.33%,2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 2组患者不良反应发生率比较

3 讨论

AEC患者多表现为进水、进食困难,食后灼痛感,体内水电解质代谢紊乱,身体极度虚弱,对患者的正常生活造成严重影响[9]。其致病因素较为复杂,可能与日常不良饮食习惯、作息不规律等存在一定关系,如微量元素摄入不足、营养结构不均衡、长期吸烟、饮酒等因素[10-11]。AEC患者预后较差、生存期短,通过放化疗手段破坏肿瘤细胞结构、减缓其增殖速度,可进一步控制病情进展[12]。

生物免疫疗法已成为治疗AEC患者的最新疗法,其在抑制病灶转移、提高患者生活质量等方面表现出显著优势[13-14]。卡瑞利珠单抗作为一种PD-1剂,具有良好的选择性及亲和力,可有效阻断淋巴细胞、树突细胞与癌症细胞的相互作用,建立机体免疫机制,发挥抗肿瘤活性[15-16]。临床常用免疫功能指标监测体内肿瘤的发生发展状况,反映免疫细胞对肿瘤的免疫应答能力,如T淋巴细胞可及时杀伤体内突变的肿瘤细胞,进而抑制癌细胞的扩散与复发[17]。本研究结果显示,研究组客观缓解率高于参照组,免疫功能指标改善优于参照组,肿瘤标志物水平低于参照组。李雪娣等[18]研究表明,多西他赛治疗基础上加用卡瑞利珠单抗能提高晚期食管癌患者客观缓解率和疾病控制率,与本研究结论相似。说明放化疗方案联合卡瑞利珠单抗治疗效果确切,可提高机体自身免疫力,延缓病情进展。分析原因认为,肿瘤发生发展的始末一直伴随着机体免疫反应。卡瑞利珠单抗作为一种PD-1剂,能和PD-L1结合后通过拮抗T细胞受体,抑制其信号转导,并改变T细胞正常代谢装填以抑制其分化、降低T细胞抗氧化功能,进而抑制其杀伤作用,从而改善机体免疫功能,抑制肿瘤细胞生长,从而提高疗效。

肿瘤细胞的生长、浸润及转移以血管生成为基础,新生血管可为肿瘤供给营养,加剧癌细胞扩散[19]。VEGF是机体重要的促血管生成因子,在肿瘤细胞生成时能有效促进血管形成。VEGF可调节血管、淋巴管生长进程,削弱血管屏障,增强其通透性,致使肿瘤细胞透过血管屏障渗入血液系统中,促进肿瘤的生成和转移[20]。S100A4是钙离子结合蛋白家族成员,与多种恶性肿瘤的扩散与转移密切相关,可减少血管生成抑制因子的生成,增强内皮细胞移动性,加速肿瘤细胞间的解黏附,从而促进血管生成,其在癌组织的表达水平与肿瘤细胞分化、浸润、转移密切相关[21]。本研究结果显示,治疗后联合组S100A4、VEGF均低于参照组,提示卡瑞利珠单抗联合放化疗方案可降低患者血清S100A4、VEGF水平,发挥抑制癌细胞转移、扩散作用。

综上所述,采用卡瑞利珠单抗联合放化疗方案治疗AEC可提高临床疗效,改善患者免疫功能,降低肿瘤标志物水平,防止病情恶化,且安全性高,值得临床推广应用。