整合评分法（aCTA评分）对肝癌切除术后肝功能衰竭的预测价值

朱明强，廖启成，李莹，王小华，何晓，丁佑铭，谢星

（1.赣南医科大学第一附属医院 肝胆外科，江西 赣州 341000；2.武汉大学人民医院 肝胆外科，湖北 武汉 430060）

方法：回顾性收集武汉大学人民医院2020年1月—2023年2月236例行肝切除术的原发性肝癌患者的临床资料。根据患者术后1周是否出现肝功能衰竭，分为PHLF组（19例）和非PHLF组（217例）。通过单变量分析和多变量Logistic回归筛选PHLF的独立危险因素，并以受试者工作特征（ROC）曲线评估联合指标的预测效能。通过Framingham研究中心Logistic模型建立积分系统的方法构建PHLF的加权风险评分。采用一致性指数（C指数）、ROC曲线和校准曲线进行内部验证；采用决策曲线分析（DCA）评价该评分的临床实用性。

结果：236例肝癌肝切除患者中19例（8.1%）发生PHLF。Logistc多变量分析结果显示，aCCI（OR=1.557，95% CI=1.014～2.391，P=0.043）、TBS（OR=1.214，95% CI=1.022～1.442，P=0.027）、ALBI（OR=5.387，95% CI=1.844～15.733，P=0.002）是肝癌患者PHLF的独立危险因素（均P<0.05）。aCCI、TBS、ALBI及三者联合预测PHLF的ROC曲线下面积（AUC）分别是0.662、0.733、0.768、0.822。以aCCI、TBS、ALBI为基础，联合构建的aCTA评分系统（最高分为10分）的C指数为0.828（95% CI=0.732～0.925）；AUC为0.809（P<0.05），表明该评分的区分度较好。该评分的校准曲线显示预测值与实际观测值接近，表明该评分预测的准确度较好；DCA显示，患者均能从aCTA评分模型中产生净收益，表明该评分具有良好的临床应用价值。

结论：aCCI、TBS、ALBI是肝癌患者PHLF的独立危险因素，以此建立的aCTA评分对高风险患者具有较好的预测价值和临床指导意义。

肝癌是全球发病率第6位，病死率第3位的常见恶性肿瘤，70%以上为肝细胞癌，发病率约为10/100 000人[1-2]。肝癌治疗方法多样，但外科手术仍是最常见和最有效的治疗手段。肝切除术后肝功能衰竭（post-hepatectomy liver failure，PHLF）是肝切除术后常见的并发症之一，但尚无统一的PHLF诊断标准，发病率1%～32.0%不等，一般在1.2%～9.0%[3-4]。PHLF与肝癌患者的预后密切相关，术前早期识别PHLF高危人群对降低PHLF发生率和改善预后具有重要意义[5]。肝功能Child-Pugh评分是评估肝脏储备功能常用模型，可评估能否耐受手术和预后；腹水以及肝性脑病评分存在主观性，腹水易受利尿剂治疗影响，且跟白蛋白之间存在相关性[6]。终末期肝病模型（model for endstage liver disease，MELD）评分能较可靠地预测终末期肝病患者死亡风险，然而，该评分在应用于早期肝癌时存在局限性[7]。有研究[8]发现，白蛋白-胆红素（albumin-bilirubin，ALBI）评分是一种较为可靠的肝功能储备功能评分模型。此外，年龄校正的查尔森合并症指数（age-adjusted Charlson complication index，aCCI）与肿瘤负荷评分（tumor burden score，TBS）对包括肝癌在内多种肿瘤的预后指标评估均有一定的预测效能。由于以上评分系统都有各自的优势和局限性，因此，本研究探讨由aCCI、TBS和ALBI联合构建的评分系统（以下称aCTA评分）对肝癌患者PHLF的预测价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性收集2020年1月—2023年2月期间武汉大学人民医院肝胆外科行原发性肝癌肝切除患者的临床资料。纳入标准：⑴ 病理诊断为原发性肝癌且临床资料完整；⑵ 年龄>18岁；⑶ 首次行肝切除术患者；⑷ 肝功能Child-Pugh分级A或B级且无远处转移。排除标准：⑴ 肝癌复发患者；⑵ 围手术期死亡患者；⑶ 行二步肝切除术、联合其他器官的肝癌患者；⑷ 资料不完整者。

1.2 PHLF诊断标准

目前对于肝癌肝切除患者PHLF的诊断尚无统一的标准。主要包括“50-50标准”[9]：即术后第5天凝血酶原时间（PT）活动度小于50%且血清胆红素>50 μmol/L；国际肝脏外科研究小组（International Study Group of Liver Surgery，ISGLS）[10]标准：即术后第5天或其以后出现高胆红素血症及国际标准化比值（international normalized ratio，INR）升高即可诊断PHLF，同时按严重程度将PHLF分为3级：A级（无需特殊处理）；B级（需输注新鲜冷冻血浆及凝血因子等非侵入性的常规治疗）；C级（需侵入性治疗，如应用呼吸机、血液透析，人工肝支持和肝移植等）。本研究采用“50-50标准”。

1.3 相关变量的收集与计算

1.3.1 收集指标 患者性别、年龄、既往史（糖尿病、乙肝、肝硬化）、肿瘤数目、肿瘤大小、微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）、Edmondson分级、吲哚菁绿15 min潴留率（ICG-R15）、aCCI、TBS、肝功能Child-Pugh评分、ALBI、BCLC分期、TNM分期、甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）、丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate transaminase，AST）、总胆红素（total bilirubin，TBIL）、血清白蛋白（albumin，ALB）、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、血小板（platelet，PLT）、血肌酐（serum creatinine，SCr）、总胆固醇、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）、美国麻醉医师协会（American Society of Anesthesiologists，ASA）分级、手术时间、肝门阻断时间、术中失血量、总住院时间等。

1.3.2 相关指标的计算 ⑴ aCCI=共患疾病评分+对应年龄分组评分。对于伴有心肌梗死、充血性心力衰竭、周围血管病、痴呆、脑血管疾病、结缔组织疾病、消化性溃疡疾病、糖尿病、慢性肺病、轻度肝病的患者计1分：对伴有偏瘫、中度至重度慢性肾脏病、终末期糖尿病、实体瘤、白血病、淋巴瘤患者计2分：对伴有中重度肝脏疾病患者计3分：对于发生转移的肿瘤和艾滋病患者计6分；年龄<50岁计0分，50～59岁计1分，60～69岁计2分，70～79岁计3分，≥80岁计4分；⑵ TBS=⑶ ALBI=0.66×log10[胆红素（μmol/L）]-0.085×白蛋白（g/L）；ALBI分为3级，≤-2.60分为1级，>-2.6～-1.39分为2级，>-1.39分为3级。

1.4 统计学处理

采用SPSS 26.0统计软件进行分析。正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，两两比较采用t检验；非正态分布的计量资料用中位数和四分位数间距[M（IQR）]表示，两组间的比较使用Mann-WhitneyU检验。计数资料用频数和率表示，组间比较采用χ2检验。对有显著性差异的单因素进行Logistic回归多变量分析，P<0.05为差异有统计学意义。运用R软件Bootstrap法（抽样1 000次）对该评分系统进行内部验证，采用一致性指数（C指数）、ROC曲线和校准曲线进行内部验证；应用决策曲线分析（decision curve analysis，DCA）评价该评分系统的临床适用性。

2 结 果

2.1 肝癌患者PHLF的发生情况

本研究纳入236例肝癌肝切除术患者，其中男性183例，女性53例；年龄范围19～79岁，平均（58.7±11.8）岁，共有19例（8.1%）发生PHLF。

2.2 肝癌患者PHLF的影响因素分析

比较肝癌患者PHLF和非PHLF的临床资料，筛选PHLF的影响因素。两者在aCCI、TBS、ALBI评分、ALT、AST、TBIL、肝段切除范围、总住院时间方面的差异有统计学意义（均P<0.05），其他变量差异无统计学意义（均P>0.05）（表1）。以肝切除患者是否发生PHLF作为因变量，将单变量分析中P<0.05的变量作为自变量进行非条件二元Logistic回归分析。Logistc多变量分析结果显示，aCCI（OR=1.557, 95%CI=1.014～2.391，P=0.043）、TBS（OR=1.214，95%CI=1.022～1.442，P=0.027）、ALBI（OR=5.387，95%CI=1.844～15.733，P=0.002）是肝癌患者PHLF的独立影响因素（均P<0.05）（表2）。

表1 肝癌患者PHLF影响因素的单变量分析Table 1 Univariate analysis of factors for PHLF in liver cancer patients

表2 肝癌患者PHLF影响因素的多变量分析Table 2 Multivariate analysis of factors for PHLF in liver cancer patients

2.3 最佳临界值与联合预测

aCCI、TBS、ALBI以及aCCI+TBS+ALBI三者联合的ROC曲线下面积（AUC）分别是0.662、0.733、0.768、0.822（图1）。以AUC、敏感度、特异度、Youden指数、95%CI分别评估aCCI、TBS、ALBI三者联合对肝癌患者发生PHLF的效果，提示aCCI+TBS+ALBI三者联合对肝癌患者PHLF有良好的诊断价值（表3）。

图1 aCCI、TBS、ALBI预测肝癌患者PHLF的ROC曲线Figure 1 ROC curves of aCCI, TBS and ALBI to predict PHLF in patients with liver cancer

2.4 aCTA评分构建

本研究采取Framingham研究中心Logistic模型建立积分系统的方法，以TBS每增加5单位计为1分，此时常数为1.005，以此为基础计算aCCI、TBS、ALBI各分类所对应的分值，建立肝癌患者PHLF风险预测模型，该预测模型最高分为10分，分值越高，风险越高（表4）。

表4 aCTA评分风险预测模型Table 4 aCTA score model for risk prediction

2.5 aCTA评分的验证

运用bootstrap法（抽样1 000次）对该预测模型进行内部验证，其C指数为0.828（95%CI=0.732～0.925）。AUC为0.809（P<0.05），表明该评分的区分度较好（图2A）；该评分的校准曲线显示预测值与实际观测值接近，表明列线图模型预测的准确度较好（图2B）；DCA显示大部分患者均能从aCTA评分模型中产生净收益，表明该评分具有良好的临床实用性（图2C）。根据最佳Youden指数，选择6分为截断值，将风险评分进一步划分为低风险组（<6分，n=169），高风险组（≥6分，n=67），结果显示，低风险组、高风险组PHLF的发生率分别为3.0%、20.9%，两组间的差异有统计学意义（χ2=20.852，P=0.001）。低风险组、高风险组中位总住院时间分别为17 d和20 d，两组间的差异有统计学意义（P<0.05）（表5）。

表5 两组患者术后PHLF发生情况的比较Table 5 Comparison of PHLF in patients in two groups

3 讨 论

目前，外科手术切除仍是治疗肝癌最有效的方法，而PHLF将严重影响肝癌患者术后生存[11-12]。PHLF与患者个体因素，肝功能储备，手术相关因素（手术时间、术中出血量、切除肝体积）等因素密切相关[13-14]。术前准确的肝功能储备评估有助于预测PHLF和术后生存。目前常用的术前肝功能评估有Child-Pugh评分、MELD评分、ALBI评分、血小板-白蛋白-胆红素（PALBI）评分、FIB4指数、AST和血小板比率指数（APRI）等[15-16]。本研究中，由aCCI、TBS和ALBI联合构建的aCTA评分整合了合并症情况、形态学特征、肝功能三大要素，且无创、易于获取和实施，对预测PHLF和改善预后具有重要预测作用。

aCCI通过对年龄及合并症进行量化整合，可用于胃癌、结直肠癌、卵巢癌等恶性肿瘤围手术期并发症和预后生存的评估[17-19]。本研究结果显示，aCCI是肝癌患者发生PHLF的独立危险因素，与既往研究相似[20]。高aCCI患者多伴有内分泌代谢和免疫系统紊乱，术前合并心脑血管疾病、肝肾疾病、血液疾病、慢性肺病、糖尿病和实体瘤时，手术应激损伤的耐受和修复能力减弱，易导致PHLF的发生[21]。TBS是通过肿瘤最大直径和数目计算而来，在原发和继发性肝癌患者中具有较好的预测效能[22-23]。本研究发现TBS是肝癌患者发生PHLF的独立危险因素。肿瘤直径和数量增加是瘤灶侵袭的表现，与肝癌患者预后生存密切相关[24-25]。ALBI评分提供了一种简单、客观的方法评估肝癌患者肝功能，与Child-Turcotte-Pugh（CTP）评分比较，其更能反映肝脏储备功能及更准确筛选术前高危患者[26-27]。本研究亦发现PHLF组术前ALBI评分更高，ALBI是肝癌患者发生PHLF的独立危险因素。

常规肝功能检查的转氨酶、胆红素指标在单变量分析中有统计学意义，但并非独立危险因素，可能原因是单一指标判断肝功能较为片面，易受到多种因素的影响。随着肝癌患者的增多和手术技术提升，行半肝或三段以上肝切除患者增加，肝切除范围是PHLF的重要影响因素[28]。如果残肝体积不足或功能无法代偿，PHLF会严重威胁患者生命。正常肝脏、脂肪肝/胆汁淤积、肝硬化患者的残肝体积/标准肝体积的下限分别为25%、30%、40%[29-30]。对于残肝体积不足患者可术前通过门静脉结扎、门静脉栓塞、ALPPS等方法增大肝体积后再行手术。本研究结果发现，高风险组PHLF的发生率显著高于低风险组（3.0%vs.20.9%，P<0.05），这意味着高风险组与肝癌肝切除患者的不良预后相关。同时，本研究也存在一定的局限性，该预测模型属于回顾性研究，可能存在选择偏倚，有待进行多中心外部验证。其次，未获得关于PHLF的长期详细信息，无法分析aCTA评分对患者长期生存的影响。

综上所述，aCCI、TBS、ALBI是肝癌患者PHLF的独立危险因素，以此建立的aCTA评分对高风险患者具有较好的预测价值和临床指导意义。

伦理学声明：本研究属于回顾性研究，未加干预性试验，故未行医院伦理委员会审批程序。

利益冲突：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突。

作者贡献声明：朱明强负责课题设计，资料分析，撰写论文；廖启成、李莹参与数据分析；谢星、王小华负责拟定写作思路并指导撰写论文；何晓、丁佑铭负责最后定稿。