非隧道式中心静脉导管患儿静脉血栓形成的列线图预测模型构建与验证

徐磊 齐金莲 邱永升 贾英萍

郑州大学附属儿童医院(河南省儿童医院) 麻醉与围术期医学科 郑州 450018

中心静脉导管(central venous catheters, CVC) 极大地改善了需要长期静脉通路患者的护理[1]。血流动力学监测、肠外营养支持、给予液体和药物治疗等均需要植入CVC[2]。但CVC可引发各种相关并发症,其中静脉血栓形成(venous thrombosis, VT)不仅会增加医疗费用,还可导致肺动脉栓塞(pulmonary embolism, PE)、脑血管事件和血栓后综合征等急、慢性并发症[3-4]。在儿童中,50%～80%的VT[1]和几乎所有VT相关死亡[5]都与CVC有关。在新生儿中,约90%的VT与CVC相关[6]。儿童实施CVC是VT最常见的单一危险因素[7]。据报道,在过去20年中,住院儿童的比率增加了30%～70%[6]。在VT事件发生前进行预测,并提前采取必要的抗凝预防措施,有助于降低VT事件发生率。因此,早期识别儿童高危CVC相关VT的临床特征对其有效预防和治疗至关重要[8]。在现有的风险评估模型中,列线图预测模型通过对赋予不同临床风险因素权重相结合,提供了一个高精度的、循证的、个性化的风险估计,从而为临床决策提供有力的科学依据[9]。本研究基于实施CVC住院患儿的临床特征筛选的有关风险因素构建列线图模型,以快速准确识别CVC相关的VT风险,为实施针对性预防措施提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料本研究经我院伦理委员会批准,患儿家属均签署知情同意书。收集2022-12—2023-05在全麻下实施CVC的388例患儿。纳入标准:(1)住院期间接受非隧道经皮CVC患者。(2)年龄<18岁。(3)正常足月儿。排除标准:(1)临床资料不完整。(2)凝血功能异常。(3)既往出现血栓或出现与CVC无关血栓者。根据CVC相关VT状态分为非血栓组(280例)和血栓组(108例)。采用分层抽样的方法按照2∶1的比例分为训练集(260例)和验证集(128例)。

1.2 CVC导管放置患儿取仰卧位,避免静脉压迫。酌情在实时超声引导下采用seldinger技术放置CVC。视液体输注速度选择CVC规格,根据中心静脉液体通路数选择单腔、双腔或三腔CVC。收集的CVC相关数据包括CVC部位(颈内静脉或股静脉)、置管体侧(右侧或左侧)、管腔数量(单腔或非单腔)、插入困难(需两次以上的插入)、CVC功能障碍(不能注入或抽出血液需要局部溶栓治疗或重新插入CVC)、CVC相关感染(包括导管局部感染和血流感染)、CVC前抗凝治疗(CVC植入前是否应用华法林或肝素等)、CVC时间(何时拔除导管由责任医生独立决定)。

1.3 临床资料收集CVC相关VT是否存在是本研究的最终结局和分组指标。在拔导管或临床医师怀疑CVC相关VT时,采用专业医学影像设备进行诊断CVC相关VT。检查由超声科或儿科放射科专科医生进行,CVC相关VT诊断标准基于前期研究中的直接和间接影像征象[10]。为进一步研究CVC相关VT的潜在风险因素,本研究收集患儿的临床特征,包括性别、月龄、住院时间、机械通气、糖皮质激素、肠外营养支持。

1.4 统计学分析应用SPSS 22.0进行统计分析。计数资料用频数(百分比)表示,组间比较用卡方检验;计量资料由于均不符合正态分布,用中位数(M)和上下四分位数(P25,P75)表示,组间比较用Mann-WhitneyU检验进行比较。基于训练集临床特征采用单因素Logistic回归分析,P<0.05的临床特征纳入多因素Logistic回归分析,多因素Logistic分析存在统计学差异(P<0.05)的临床特征用于构建列线图。采用Hosmer-Lemeshow检验训练集和验证集多变量Logistic回归的拟合优度并绘制校准曲线。绘制受试者操作特征曲线(receiver operator characteristic curve, ROC)评估训练集和验证集列线图模型预测CVC相关TV效能,并计算ROC曲线下面积(area under curve, AUC)、敏感性、特异性和准确率。统计分析P<0.05为有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特征非血栓组和血栓组患儿的月龄、糖皮质激素、肠外营养支持、CVC部位和管腔数量在训练集和验证集均存在统计学差异(P<0.05)。性别、住院时间、机械通气、手术操作、超声定位、置管体侧、插入困难、CVC功能障碍、CVC相关感染、CVC前抗凝治疗、CVC时间在训练集和验证集均无统计学差异(P>0.05),见表1。训练集与验证集患儿的月龄、性别、住院时间、机械通气、手术操作、糖皮质激素、肠外营养支持、超声定位、CVC部位、置管体侧、管腔数量、插入困难、CVC功能障碍、CVC相关感染、CVC前抗凝治疗、CVC时间均无统计学差异(P>0.05),见表2。

表1 非血栓组和血栓组临床特征比较

表2 训练集和验证集临床特征比较

2.2 单因素和多因素Logistics回归分析单因素和多因素Logistics回归分析,结果显示,月龄、糖皮质激素、肠外营养支持、CVC部位和管腔数量是CVC相关VT的独立风险因素。见表3。

表3 临床特征单因素和多因素Logistic回归分析

2.3 中心静脉导管相关VT的列线图预测模型构建与验证将表1中CVC相关VT的独立风险因素纳入模型,构建预测CVC相关VT的列线图,见图1。依据不同患儿的相关临床特征计算出发生 CVC相关VT的风险,首先计算月龄、糖皮质激素、肠外营养、CVC部位和管腔数量的单项分值,随后相加获得总得分,将总得分对应预测CVC相关VT发生的概率值,可以筛选出CVC相关VT高风险患儿。校准曲线显示实际概率和预测概率具有良好的一致性(P均>0.05),见图2A-2B。为了评价列线图模型评估CVC相关VT的效能,本研究绘制了ROC曲线,训练集和验证集AUC值分别为0.857(95%CI:0.809～0.897)和0.846(95%CI:0.772～0.904),见表4、图3A-3B。

图1 训练集数据构建的列线图。列线图中纳入的临床特征风险因素包括月龄、糖皮质激素、肠外营养支持、CVC部位和管腔数量,通过对不同患者出现的临床风险因素对应列线图中比例尺进行单独赋值并计算总分值,总分值与预测概率的准确性成正比。

图2 列线图校准曲线。y轴和x 轴分别为实际效果和预测效果,灰色方点虚线表示理想预测曲线,灰色圆点虚线代表列线图的预测能力。若灰色圆点虚线与灰色方点虚线越接近则表明列线图的预测精准度越高,图2A和图2B分别为训练集和验证集校准曲线。

图3 ROC曲线图。列线图模型预测非隧道式中心静脉导管患儿静脉血栓形ROC曲线图,图3A为训练集,图3B为验证集。

表4 列线图评估非隧道式中心静脉导管患儿VT效能

3 讨论

儿童存在复杂的慢性疾病和/或发生病情危重时往往需要使用CVC进行营养支持和支持性护理、化疗或抗生素治疗。但CVC可引起血管壁损伤和小血管血流中断,增加VT风险[11]。有研究已评估了CVC相关VT的不同风险因素[12-13]。本研究亦发现了一些CVC相关VT风险因素,并通过列线图进行可视化,有助于临床医生对高风险儿童进行提前干预,降低CVC相关VT发生率。

本研究结果显示月龄、糖皮质激素、肠外营养支持、CVC部位、管腔数量是CVC相关VT的主要风险因素。提示血栓组的月龄显著低于非血栓组(P<0.05),与Li等[6]前期研究的结果一致。可能与凝血因子在不同发育阶段和年龄发生变化相关。因为新生儿凝血系统发育不成熟,前几个月血浆抗凝血酶水平较低[14]。在胎龄中也得到证实,早产儿中促凝剂和抗凝因子水平较低,容易发生VT和出血,足月出生的新生儿凝血系统更发达,发生VT的可能性更小[15]。为了避免混杂因素干扰,本研究仅纳入了足月儿。糖皮质激素在儿童慢性疾病及危重疾病需要经常使用,本研究结果显示,应用糖皮质激素的患儿可能具有CVC相关VT更大风险。具体机制可能与以下因素相关:(1)糖皮质激素能显著提高纤溶酶原激活物抑制物-1 (plasminogen activator inhibitor-1, PAI-1)抗原水平。(2)糖皮质激素因对急性期反应的抗炎作用,可能显著降低纤维蛋白原水平。(3)围手术期使用糖皮质激素抑制了组织型纤溶酶原激活物水平的增加,这是最重要的纤溶酶原激活物之一,进一步使止血平衡向促凝状态转移[16]。肠外营养亦是本研究中CVC相关VT风险因素。因为肠外营养可通过释放促凝因子诱导内皮细胞损伤和血小板活化,导致血栓形成和深血管闭塞,特别是全肠外营养支持包含的游离脂肪酸对内皮细胞有多种影响,从而增加VT可能[17]。值得注意的是,年龄较小的儿童,特别是2岁以下的儿童,更可能发生CVC相关VT,因为这个年龄段可能更广泛地使用全肠外营养[18]。并研究发现CVC位置位于颈内静脉较股静脉发生CVC的VT风险更大,其原因为:(1)深静脉血流速度的降低是导致VT的关键因素。(2)由于颈内静脉与周围组织相连,一些颈部姿势会引起静脉扭转,从而导致静脉淤积。(3)CVC作为异物,可能激活凝血级联反应,从而更容易形成血栓[19]。本研究结果表明,多腔导管是CVC相关VT高风险因素,这与有关研究的结果一致[20],可能与多腔CVC比单腔的CVC更大有关。

列线图能通过加权个体化风险因素评分达到评估不同患者的风险概率值,本研究通过多因素Logistics回归筛选出的月龄、糖皮质激素、肠外营养支持、置管位置和管腔数量5个风险因素构建了预测CVC相关VT风险的列线图,校准曲线亦显示了实际概率与预测概率的较高吻合度,ROC分析显示在训练集和验证集的AUC值分别为0.857和0.846,具有较好的评估效能,这对个体化评估及后续制定相关干预措施具有独特的优势。

本研究是一项单中心研究,具有潜在的选择偏倚,只应用了内部验证,因此将列线图应用到临床实践之前,额外的外部验证是必要的。本研究的样本量较小,纳入的风险因素较少,可能存在一些未纳入混杂因素。

综上所述,基于月龄、糖皮质激素、肠外营养支持、CVC部位和管腔数量临床特征风险因素构建的列线图,能精准评估儿童非隧道性CVC相关VT。但需要大样本、多中心和更多风险因素的相关研究进一步验证。