儿童型结内边缘区淋巴瘤一例

张洪勇 郭晶晶 潘华雄 方峻 夏凌辉

患者,男,25岁,因“确诊儿童型结内边缘区淋巴瘤3天”于2021年3月18日就诊于我院血液科。患者3年前无明显诱因出现左颈部淋巴结肿大,缓慢增长,无发热、盗汗、消瘦等症状。于当地医院行抗感染治疗(头孢类抗生素,具体用药不详)后,淋巴结未见明显变化。2021年3月7日至我院普外科就诊,B超检查结果示双侧颈部数个肿大淋巴结,遂于3月8日行左颈部淋巴结切除,3月15日组织病理学检查诊断为儿童型结内边缘区淋巴瘤,遂至我院血液科治疗。既往史无特殊。体格检查:一般体格检查均无异常;左颈部可触及一肿大淋巴结,质地较硬、活动性良好,无明显触痛、压痛,与周围组织界限清楚。左颈部淋巴结切除标本组织病理检查结果:结节样物3 cm×2.5 cm×1.5 cm,切面灰白;镜下见淋巴结结构破环,窦索结构大部分消失,淋巴滤泡增生遍及整个淋巴结,部分淋巴滤泡相互融合形成生发中心进行性转化(PTGC)样改变(图1A);增生淋巴滤泡生发中心扩大,套区存在;边缘区小淋巴细胞、中等大小胞浆丰富细胞混杂增生(图1B)。左颈部淋巴结切除标本免疫组化染色结果示:CD20、CD79a显示增生的淋巴滤泡,滤泡间B细胞丰富,表达减弱,提示边缘区存在,Ki67显示增殖活性约为30%;IgD、CD23、TCL1套区细胞阳性,突出显示PTGC样改变。边缘区B细胞CD10、BCL6、MUM1、Cyclin D1、CD23、LEF1阴性,BCL2阳性,弱表达CD43(图2)。原位杂交检测EB病毒:EBER(-)。Ig基因重排检出IgH及IgK克隆性重排。病理诊断:儿童型结内边缘区淋巴瘤(PNMZL)。正电子发射计算机断层显像(PET/CT)检查结果:仅见左颈部皮下散在代谢增高,考虑术后改变可能性大;双侧颈部、腋窝及腹股沟多发小淋巴结,代谢不高,考虑为非特异性改变。B超检查结果:双侧颈部、腋窝、腹股沟多发小淋巴结。血常规及生化检查结果:血常规、β2微球蛋白及乳酸脱氢酶水平均正常,EB病毒DNA未检出。淋巴瘤相关突变基因二代测序检测结果示:检出Ⅰ/Ⅱ类基因突变:TNFRSF14 p.C57G错义突变(突变丰度9.49%)、TNFRSF14 p.R13Nfs*59移码突变(突变丰度8.78%);检出Ⅱ类基因突变:SPEN p.R3403C错义突变(突变丰度40.29%)、KMT2C p.Q2544R错义突变(突变丰度48.33%)、ARID2 p.S1188N错义突变(突变丰度47.33%)。结合患者年龄、性别、临床表现、病理检查、PET/CT等结果,诊断为PNMZL ⅠA期。患者未接受抗淋巴瘤治疗,定期门诊随访,观察临床表现并监测浅表淋巴结变化。随访31个月,截止2023年10月患者病情未出现明显进展。

图1 2023年3月15日患者左颈部淋巴结切除标本组织病理检查结果(A:×40;B:×400;HE染色)

图2 2023年3月15日患者左颈部淋巴结切除标本免疫组化染色结果(A:CD20染色,×40;B:CD79a染色,×200;C:Ki67染色,×40;D:IgD染色,×40;E:CD23染色,×40;F:BCL2染色,×40;G:CD43染色,×40;H:CD43染色,×600;淋巴结边缘区如黑色箭头所示,边缘区B细胞CD43弱阳性如白色箭头所示)

讨 论

PNMZL是一种少见的B细胞非霍奇金淋巴瘤,2017年WHO造血和淋巴组织肿瘤分类淋巴瘤部分更将其划分为一个独立的类型。边缘区淋巴瘤(MZL)分为黏膜相关淋巴组织MZL、脾MZL和结内MZL,在这3种类型中结内MZL的预后相对较差[1]。但PNMZL不同于成人结内MZL,具有相对独特的病理与临床特征,更为低危、预后良好。

PNMZL的发病并非仅见于儿童,其发病的中位年龄约为17.0(1.5,30.0)岁,儿童患者(<18岁)与非儿童患者的比例约为2∶1[2-3],以男性患者为主,男女比例约为4∶1～20∶1[4]。大部分患者表现为无症状的局部淋巴结肿大,多为头颈部淋巴结,约90%患者临床分期为Ⅰ期[2-4]。本例患者虽检出多个浅表小淋巴结,但PET/CT检查显示代谢活性不高。就MZL而言,PET/CT的作用存在争议。MZL虽为惰性淋巴瘤,却并不一定是无氟代脱氧葡萄糖(FDG)摄取活性的疾病。70%以上的患者在PET/CT检查中可发现淋巴结代谢活性增高,治疗结束后PET/CT检查仍为阳性的患者预后不佳,提示PET/CT可作为MZL诊断及评估预后的辅助手段[5]。与CT相比,PET/CT可使3%～42%的患者MZL分期提高[1]。对计划进行局部治疗或担心组织学转化的患者,PET/CT仍是建议考虑的检查手段。

PNMZL的典型组织病理学表现为淋巴结结构部分至完全消失,淋巴窦受压,非典型细胞以滤泡间分布为主,边缘区明显扩张。小到中等大小多形性细胞浸润,且通常存在散在的浆细胞和转化细胞。约2/3患者可出现类似于PTGC样改变,与典型PTGC相比,滤泡边缘不规则并被边缘区的不典型增生破坏,这一特征有助于PNMZL的诊断。在淋巴结的其他区域,存在散在的残留反应性滤泡,并保留有边缘区,少数存在滤泡植入[2,4]。

PNMZL的免疫表型缺乏特征标记物。肿瘤细胞表现为CD20阳性的B细胞表型,常共表达CD34。BCL2在约50%患者中呈阳性,而生发中心标记物CD10和BCL6常呈阴性[2]。在大多数情况下,Ki-67在边缘区表达较低,残留的生发中心则表达较高。CD23或CD21染色可用于显示生发中心滤泡树突细胞(FDC),由于肿瘤细胞浸润反应性生发中心,FDC网表现出边缘破碎[4]。约48%患者的肿瘤细胞存在κ或λ单链表达,24%患者的肿瘤细胞IgD呈弱到中等强度的阳性。程序性死亡受体-1(PD-1)/程序性死亡受体配体-1(PD-L1)染色显示反应性生发中心中有大量阳性细胞,这一特征有助于与儿童型滤泡性淋巴瘤鉴别[7]。

PNMZL的遗传学特征研究较少。目前的报道中,约84%患者检测到IgH克隆重排,但因技术局限,阴性患者仍可能存在IgH克隆重排[4]。20%患者有细胞遗传学异常,最常见为18三体。一项针对PNMZL的遗传学分析结果显示出低遗传复杂性:MAP2K1、TNFRSF14和IRF8基因的周期性改变和类似的甲基化图谱[7]。本例患者也检出了TNFRSF14基因突变。该基因具有抑癌作用,其突变缺失促进淋巴瘤进展[8]。本例患者还被检出SPEN、KMT2C、ARID2基因突变,并具有高突变丰度。SPEN基因突变见于5%～14%的MZL。KMT2C基因突变可见于滤泡性淋巴瘤早期进展患者,提示预后不良[9]。ARID2基因突变可能与套细胞淋巴瘤的进展相关[10]。但在PNMZL中,上述3种基因突变未见报道,其意义有待进一步研究。

作为一种少见的淋巴瘤类型,PNMZL缺乏相应的指南和专家共识。目前文献支持对大多数局限期患者在完全切除后进行观察随访,其复发率小于5%[2]。即使是进展期的患者,也具有良好的预后。一例Ⅲ期患者未接受治疗,经过6个月的随访淋巴结肿大自行消退,并在6年内没有复发[11]。在一项纳入21例患者的研究中,5年无病生存率和总生存率分别为(94±6)%和100%[12]。在另外一项研究中,28例患者中19例接受手术切除和随访、5例接受局部放疗、3例接受化疗、1例接受放化疗联合治疗;无论采用何种治疗方式,患者大多无复发[2]。因此目前在PNMZL中主要的管理策略是观察随访。

总之,目前对PNMZL的诊断与治疗经验十分有限,为建立对其的准确诊断和有效管理,避免过度治疗,还需进一步积累对PNMZL临床特征及细胞遗传学、分子生物学特征的研究。